RE-VERSE AD? III期研究最終結(jié)果證實(shí)，緊急情況下依達(dá)賽珠單抗可用作泰畢全?（達(dá)比加群酯膠囊）患者的逆轉(zhuǎn)劑。
來源｜醫(yī)學(xué)界心血管頻道
在德國柏林舉行的國際血栓和止血學(xué)會(huì)（ISTH）第26屆雙年度大會(huì)上，勃林格殷格翰宣布了RE-VERSE AD?的最終結(jié)果。該研究結(jié)果表明，在緊急情況下，依達(dá)賽珠單抗能夠立即、完全和持續(xù)地逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群酯的抗凝作用，并且在需要緊急手術(shù)、介入操作以及出現(xiàn)不可控或危及生命的出血患者中療效一致。達(dá)比加群酯抗凝作用的逆轉(zhuǎn)，使醫(yī)生能夠迅速啟動(dòng)必要的緊急介入操作。該研究結(jié)果作為ISTH 2017大會(huì)一項(xiàng)最新突破性結(jié)果而公布，同時(shí)發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上1,2。
出血！緊急情況！用依達(dá)賽珠單抗
RE-VERSE AD?的主要終點(diǎn)為4小時(shí)內(nèi)達(dá)比加群酯抗凝作用的逆轉(zhuǎn)，這是通過稀釋的凝血酶時(shí)間（dTT）和蛇靜脈酶凝結(jié)時(shí)間（ECT）測定。來自503例患者的完整數(shù)據(jù)顯示，該主要終點(diǎn)可以100％在患者中觀察到（95％CI，100-100）。逆轉(zhuǎn)作用在給予依達(dá)賽珠單抗后即刻發(fā)生，且在大多數(shù)患者中維持24小時(shí)。逆轉(zhuǎn)與年齡、性別、基線腎功能或達(dá)比加群的濃度均無關(guān)1,2。在98％的患者中，單次5g依達(dá)賽珠單抗即可。
作為次要終點(diǎn)獲取的臨床結(jié)果，可以清楚地看到抗凝逆轉(zhuǎn)的臨床相關(guān)性：在可以評估出血停止時(shí)間的急性出血的患者中（A組），至出血停止的中位時(shí)間為2.5小時(shí)；在需要緊急手術(shù)或介入操作的患者中（B組），可以在中位時(shí)間1.6小時(shí)后開始所需進(jìn)行的手術(shù)。93.4％需要手術(shù)的患者，手術(shù)期間可以正常止血1,2。
“任何人都可能發(fā)生緊急情況或事故。接受抗凝藥物的房顫患者可能對緊急情況下將獲得怎樣的治療感到焦慮”，來自美國費(fèi)城托馬斯杰斐遜大學(xué)，悉尼基默爾醫(yī)學(xué)院的急診醫(yī)學(xué)教授，RE-VERSE AD?首席研究者Charles Pollack表示?！癛E-VERSE AD?試驗(yàn)已證明，依達(dá)賽珠單抗可在數(shù)分鐘內(nèi)逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群的抗凝作用，并可立即、完全和持續(xù)地逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群抗凝作用，以便醫(yī)生能夠?qū)Ｗ⑻幚砘颊叩木o急情況?！?/span>
唯一獲批的特異性逆轉(zhuǎn)劑
在研究中未觀察到與依達(dá)賽珠單抗相關(guān)的嚴(yán)重不良安全性信號。本研究中的患者為老年患者，有多種合并疾病并出現(xiàn)嚴(yán)重事件，如顱內(nèi)出血、多發(fā)性創(chuàng)傷或敗血癥。90天的死亡率分別為18.8％（A組）和18.9％（B組）。在90天時(shí)，6.3％的A組患者和7.4%的B組患者發(fā)生血栓形成事件，這與接受維生素K拮抗劑治療的患者在接受重大外科手術(shù)或因無法控制的出血住院后報(bào)告的發(fā)生率一致。
勃林格殷格翰心血管治療領(lǐng)域醫(yī)學(xué)副總裁J?rg Kreuzer教授表示：“RE-VERSE AD?的最終數(shù)據(jù)完全證實(shí)了中期數(shù)據(jù)提供的見解”，“對患者和醫(yī)生來說，好消息是依達(dá)賽珠單抗已在61個(gè)國家獲得批準(zhǔn)，在全球8200多家中心可用，可在緊急情況下用來治療患者?！钡壳?，依達(dá)賽珠單抗尚未在中國獲批。
依達(dá)賽珠單抗是目前上市的非維生素K拮抗劑口服抗凝劑中第一個(gè)也是唯一一個(gè)獲批的特異性逆轉(zhuǎn)劑。勃林格殷格翰將繼續(xù)在RE-VECTO?項(xiàng)目中研究依達(dá)賽珠單抗，評估臨床實(shí)踐環(huán)境中的使用模式。RE-VECTO?項(xiàng)目預(yù)計(jì)于2018年底完成5。
RE-VERSE AD?簡介
RE-VERSEAD?是一項(xiàng)針對需要緊急手術(shù)或發(fā)生無法控制出血的達(dá)比加群酯患者的III期全球研究1,2,6。RE-VERSE AD?的最終分析包括需要緊急手術(shù)／急診手術(shù)的患者的數(shù)據(jù)，如摔倒后開放性骨折的手術(shù)，或發(fā)生無法控制或危及生命的出血并發(fā)癥的患者，如顱內(nèi)出血或車禍后的重度創(chuàng)傷1,2。
通過dTT和ECT評估了主要終點(diǎn)，在4小時(shí)內(nèi)通過依達(dá)賽珠單抗實(shí)現(xiàn)的達(dá)比加群抗凝作用的逆轉(zhuǎn)程度，可通過dTT和ECT測量1,2。
該研究于2014年5月開展，是在現(xiàn)實(shí)世界緊急情況下研究非維生素K拮抗劑口服抗凝劑（NOAC）逆轉(zhuǎn)劑的最大研究。共入組來自39個(gè)國家173家研究中心的503例患者，這些患者被納入兩組之一1,2,6：
A組：301例出現(xiàn)無法控制或危及生命的出血（如胃腸道和顱內(nèi)出血）的患者（60％）；
B組：202例需要介入性手術(shù)或緊急手術(shù)或干預(yù)（例如因髖骨骨折）（40％）患者。
依達(dá)賽珠單抗簡介
依達(dá)賽珠單抗是一種人源抗體片段，或Fab，設(shè)計(jì)為達(dá)比加群酯的特異性逆轉(zhuǎn)劑7。依達(dá)賽珠單抗僅與達(dá)比加群分子特異性結(jié)合，中和其抗凝作用而不干擾凝血級聯(lián)反應(yīng)6,7。
在全球61個(gè)國家中，依達(dá)賽珠單抗現(xiàn)在用于接受達(dá)比加群酯治療后需要逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群酯抗凝作用的患者3,4：緊急手術(shù)／急診手術(shù)；危及生命或無法控制的出血。
其他國家的監(jiān)管審查和提交正在進(jìn)行。勃林格殷格翰計(jì)劃在達(dá)比加群酯獲得許可的所有國家提供依達(dá)賽珠單抗8。
參考文獻(xiàn)：
① Pollack, C.V. et al. Final Results of RE-VERSE AD Study: Reversal of Dabigatran by itsSpecific Reversal Agent Idarucizumab in Patients with Uncontrolled Bleeding or Requiring Urgent Surgery/Procedures. International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 26th Biennial Congress and 63rd Annual Scientific and Standardization Committee (SSC), Berlin, July 2017, Late-breaking abstract01.4.
② Pollack, C.V. et al. Idarucizumab for DabigatranReversal – Full Cohort Analysis. New EnglJ Med. 2017; DOI:10.1056/NEJMoa1707278.www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1707278
③ Idarucizumab European Summary of ProductCharacteristics, 2016.
④ Idarucizumab US Prescribing Information 2015.
⑤ https://www.boehringer-ingelheim.com/press-release/boehringer-ingelheim-launches-re-vecto-global-program
⑥ Pollack C.V. etal. Design and rationale forRE-VERSE AD: A phase 3 study of idarucizumab, a specific reversal agent for dabigatran.Thromb Haemost. 2015;114 (1) :198-205.
⑦ Schiele, F. et al.A specific antidote for dabigatran: functional and structural characterization.Blood. 2013;121 (18) :3554-62.
⑧ Boehringer Ingelheim. Data on File.
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