作者：趙宏偉 謝正德 許黎黎
通信作者：許黎黎，Email：xulili@ccmu.edu.cn
作者單位：國家兒童醫學中心，首都醫科大學附屬北京兒童醫院，北京市兒科研究所感染與病毒研究室，中國醫學科學院兒童危重感染診治創新單元，國家呼吸系統疾病臨床醫學研究中心，教育部兒科重大疾病研究重點實驗室，兒童呼吸道感染性疾病研究北京市重點實驗室，北京 100045
本文刊發于 中華實用兒科臨床雜志,2021,36(15):1194-1198.
引用本文：趙宏偉,謝正德,許黎黎.流感病毒相關性腦病/腦炎研究進展[J].中華實用兒科臨床雜志,2021,36(15):1194-1198.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20200911-01499.流感病毒一般引發呼吸道疾病，近年來，流感病毒引起的一些呼吸道外臨床表現也逐漸引起人們關注。其中流感病毒相關性腦病/腦炎（IAE）病死率高，是引起流感病毒感染危重病例死亡的重要原因，治愈者通常存在神經系統后遺癥。目前國際上對于IAE的認識普遍較少，現從臨床表現、流行病學資料、危險因素、分類、治療、預后與機制研究等方面系統回顧近年來在IAE取得的進展，以期加深對本病的認識。流感病毒屬正黏病毒科，是一種有囊膜的單股負鏈RNA病毒，其基因易發生突變和重配，宿主廣泛。根據核蛋白（NP）與基質蛋白（MP）抗原性不同可將其分為A、B、C、D 4型［1］，其中A型主要感染哺乳動物與禽類，宿主最為廣泛，引起大流行的多為此型毒株；B型主要感染人類；C型主要感染人與豬；D型為近年來新發現的流感病毒，主要感染豬和牛。其中A型又根據表面血凝素（HA）與神經氨酸（NA）抗原性的不同分為多種亞型。
流感相關性腦病/腦炎（IAE）是指在流感病毒感染的急性期出現一系列中樞神經系統(CNS)功能障礙的綜合征。引起IAE的主要是A型與B型流感病毒，A型中以H1N1、H3N2及禽流感毒株最常見。該病最初于20世紀80年代由日本學者報道，是日本兒童流感病毒感染死亡的重要原因［2］。現從臨床表現、流行病學資料、危險因素、分類、治療、預后與機制研究等方面系統回顧近年來在IAE取得的進展，以期加深對本病的認識。IAE多發生于兒童，偶見于成年人。患者病初表現為流感癥狀，很快出現神經系統癥狀。流感癥狀表現為咳嗽、咳痰、咽痛、發熱等，體溫可高于40 ℃，呼吸道拭子流感病毒核酸呈陽性；神經系統癥狀多在2 d內出現，表現為意識障礙、抽搐、運動或感覺功能障礙，部分患者可表現為癲癇持續狀態或Reye綜合征，且應用抗癲癇藥物無效［3］。腦脊液（CSF）常規檢查多無明顯異常，僅少數患者表現為蛋白質升高，細胞數增多，多為淋巴細胞，缺乏典型征象。患者常見肝功能異常，表現為丙氨酸轉氨酶（ALT）/天冬氨酸轉氨酶（AST）升高，乳酸脫氫酶（LDH）升高，凝血功能異常［4］。腦部影像學［CT或磁共振成像（MRI）］檢查可表現為多灶性對稱性出血、水腫，腦干、丘腦、內囊、豆狀核等均可受累，可將雙側丘腦壞死作為其典型征象，嚴重者可出現廣泛皮層受累，影像學改變程度與患者預后相關。患者可出現腦電圖異常，如額葉或顳葉局灶性慢波或銳波、彌漫性慢波、背景異常、廣泛性慢波后動等，這些變化可用于輔助診斷及判斷預后［5］。IAE的臨床分型為一系列臨床綜合征，無明確定義。患者根據臨床表現主要可分為以下幾種類型［6］：（1）急性壞死性腦病（ANE），通常急性起病，病情進展快，表現為多發性腦部損傷，累及腦干和雙側丘腦，多呈對稱性病變，該類型病死率高，易殘留后遺癥；（2）急性腦病伴雙相驚厥發作與遲發性擴散（ASED），表現為發熱抽搐，雙相癲癇發作，MRI表現為皮質下白質損傷，常留有神經系統后遺癥；（3）臨床輕癥腦病伴可逆性夾肌損傷(MERS)，表現為胼胝體壓部損傷，該類型通常病程短，不留后遺癥，預后較好；（4）出血性休克與腦病綜合征（HSES），患者起病急，典型表現為腦病、休克，同時可伴有肝功能障礙、腹瀉及彌散性血管內凝血，預后較差［7］。以上4種分型無法涵蓋所有IAE臨床類型，該病還可表現為瑞氏綜合征、癲癇持續狀態等［8］。一直以來，IAE在東亞地區發病率高于其他國家，15歲以下發病率約為0.006‰~0.011‰，4歲以下發病率約為0.012‰~0.029‰［9］。日本一項流行病學調查結果顯示，在148例發病前均未接種流感疫苗的IAE患者中，有121例（81.8%）年齡在5歲以下，其中又以1歲左右嬰幼兒發病率最高，多數患者在發病前未患其他疾病；實驗室檢測結果顯示，147份呼吸道樣本中，130份A型流感病毒核酸陽性（主要為H3N2亞型），另外17份樣本中檢測出B型流感病毒核酸；對患者結局進行追蹤，148例中47例死亡（31.8%），41例（27.7%）留有后遺癥，其中13例為輕癥，28例較嚴重［2］。有學者對2014至2017年中國臺灣地區10例IAE患者進行研究發現，多數患者起病急，于發熱1 d內出現神經系統癥狀，有8例呼吸道樣本中檢測出A型流感病毒核酸，僅2例B型流感病毒核酸呈陽性。多數患者痊愈出院，其中2例留有運動功能障礙，1例發展為癲癇，需長期抗癲癇治療［10］。西方國家亦有關于該病的報道，但發病率與病死率均低于日本。如澳大利亞一項流行病學研究顯示，IAE在該地區4歲以下兒童中的發病率僅為0.006 5‰［11］。在加拿大14例確診為IAE的患者中，有11例年齡在5歲以下，其中13例感染A型流感病毒，1例感染B型流感病毒。14例皆好轉出院，其中8例（57.1%）留有后遺癥，8例在發病期間均出現腦電圖異常［12］。在2009年甲型H1N1型毒株流行期間，英國確診的25例發病前均未接種流感疫苗的IAE患者中，21例呼吸道樣本A型流感病毒核酸陽性，其中20例確診為H1N1感染，僅4例樣本中B型流感病毒核酸陽性，對患者結局進行跟蹤，25例中有8例（32%）完全康復，13例（52%）留有后遺癥，4例（16%）死亡［13］。上述流行病學調查表明，該病在5歲以下兒童最為多見，且年齡小的患者普遍預后較差。同時已有研究表明，接種流感病毒疫苗可有效預防流感及其嚴重并發癥［14］。學齡期兒童接種流感疫苗進行被動免疫，可降低9歲以下兒童IAE死亡率［8］。另外，一些遺傳因素也可能導致患者對該病易感［15］。IAE目前尚無特效療法，主要采用對癥支持治療，必要時對患者進行血漿置換［16］。我國《流行性感冒診療方案（2018年版修訂版）》［17］指出，對于IAE等危重患者，應及時應用抗病毒藥物治療，不必等待病原學結果，早期抗病毒可顯著改善患者預后。Alsolami和Shiley［18］應用大劑量奧司他韋聯合甲潑尼龍成功治愈1例成人IAE患者。Okumura等［19］通過回顧性研究發現，早期應用類固醇可改善ANE患兒預后，尤其是不伴腦干損傷者，但對腦干損傷者收益甚微。Yokota等［20］將4例兒童體溫降至約 34 ℃ 3 d，并在接下來的3 d內逐漸升至正常體溫，發現低溫治療可有效阻止腦水腫進一步發展，防止腦神經不可逆損傷，因此日本提倡應用抗病毒治療聯合皮質醇與頭部低溫療法，以降低ANE病死率。入院前需要心肺復蘇、入院格拉斯哥昏迷評分（GCS）<5分、并休克/腦疝/多器官功能障礙綜合征等并發癥、雜化型血清肌酸激酶同工酶（CK-MB）>100 U/L、LDH>1 000 U/L、低白蛋白血癥、高血糖、高尿素氮血癥、凝血酶原時間（PT）延長及國際標準化比值（INR）升高可能是預后不良的因素［21］。多數患者入院4 d內轉入重癥監護室（ICU）接受進一步治療，病死率約為20%，約50%的患者治療后留有長期后遺癥，表現為癲癇、發育遲緩、偏癱、共濟失調、語言障礙等。IAE的發病機制目前尚無明確定論，僅有各種假說與合理推測，主要包括以下幾方面。
6.1 細胞因子風暴假說 該假說目前被廣泛接受。Ichiyama等［22］發現，與未出現神經系統癥狀的流感病毒感染者相比，IAE患者血清細胞因子白細胞介素（IL）-6、IL-10與腫瘤壞死因子（TNF）-α升高；與輕癥治愈者相比，IAE死亡病例血清中細胞因子顯著升高，患者外周血單個核細胞（PBMC）中有核因子κB（NF-κB）通路激活，表明PBMC在病程中分泌細胞因子。與不伴并發癥的流感患者相比，IAE患者腦脊液中IL-6與TNF-α升高，且患者癥狀的嚴重程度與細胞因子水平呈正相關［23］。有研究表明，過度表達的IL-6會產生神經毒性，同時，TNF-α可損傷血管內皮細胞，二者共同作用會導致CNS損傷，而IL-10可降低IL-6與TNF-α水平，所以在IAE病程中患者亦會出現IL-10的反應性升高［24］。Hasegawa等［25］通過對比不同嚴重程度的IAE患者血清中的可溶性CD163受體后發現，該受體升高程度與患者的病情及預后密切相關，表明外周單核巨噬細胞也參與了IAE的發作。目前國際上普遍認為IAE發病是由于流感病毒感染機體后引起炎癥反應，PBMC分泌細胞因子增多，引發細胞因子風暴，透過損傷的血腦屏障進入CNS，從而引起病變。
6.2 流感病毒直接感染CNS 病毒感染機體后進入外周血引起病毒血癥，這是病毒進入CNS的第一步。一般病毒可直接穿過血腦屏障或通過感染周圍神經系統進入CNS。病毒穿過血腦屏障有4種方式：感染上皮細胞、細胞旁途徑、“特洛伊木馬”途徑（病毒感染白細胞后由白細胞跨過血腦屏障攜帶病毒進入CNS）與跨上皮細胞途徑［26］。許多研究人員認為，流感病毒通過感染外周神經末梢進入。Shinya等［27］將56只小鼠分為2組，分別經鼻與尾靜脈感染H5N1禽流感病毒，在經鼻滴注流感病毒的小鼠迷走和三叉神經結中發現流感病毒抗原，出現抗原的時間甚至早于呼吸道癥狀的表現，基于此結果，他們提出病毒在呼吸道內復制后經由感覺神經進入CNS，引起腦干損傷，然后在腦內通過突觸進行傳播。Simon等［28］報道稱，1例健康男性感染流感病毒后表現為腦病，進展迅速并在短期內死亡，死亡后尸檢，其腦部發現H1N1型流感病毒RNA，然而在肺部并未發現病毒感染證據。以上研究表明，在IAE病程中，患者不一定表現出呼吸道癥狀。經尾靜脈注射的小鼠并未出現神經系統癥狀，病理切片也未見異常，與之前對雞進行靜脈注射H5N1禽流感病毒的結果相悖，所以病毒進入CNS的路徑可能與病毒分型和宿主有關［27］。
6.3 膠質細胞的激活 小膠質細胞在CNS中執行免疫功能，對衰老死亡的神經細胞進行吞噬［29］。星形膠質細胞約占腦內細胞總數的50%，對神經細胞起支持和營養作用［30］。2種膠質細胞均能釋放促炎細胞因子，在維持腦內微環境中起重要作用。ANE患者死亡后尸檢，取腦部組織切片并染色，可見小膠質細胞增生，呈激活狀態。免疫組織化學染色顯示小膠質細胞胞質中TNF-α及α干擾素（IFN-α）抗原呈陽性，且存在NF-κB通路激活，表明小膠質細胞在病程中發揮免疫活性作用［31］。小鼠的IAE模型實驗表明，星形膠質細胞和小膠質細胞表面存在唾液酸受體，可作為流感病毒感染的靶細胞，體外實驗也證實流感病毒可感染星形膠質細胞［32］。另有尸檢結果表明，IAE患者腦部有星形膠質細胞凋亡［33］。故有學者認為是流感病毒直接感染膠質細胞，導致其釋放細胞因子，最終凋亡［34］。然而僅少數患者CSF中流感病毒核酸檢測呈陽性，且無法從其中分離出有活性的流感病毒。這表明病毒無法在腦部進行復制，其引發的癥狀可能是病毒核酸通過血腦屏障后引起的免疫反應。以上研究結果表明，IAE的發生與CNS本身的免疫活動相關。小膠質細胞激活可能由CSF中細胞因子升高后破壞神經細胞導致，激活后發揮其吞噬清除作用，并釋放促炎細胞因子，進一步加重病變。
6.4 代謝障礙因素 IAE患者常伴肝、腎功能障礙，故有學者推測該病的發作與代謝因素相關［35］。有學者發現，與正常小鼠相比，流感病毒感染的小鼠腦中總肉毒堿與長鏈肉毒堿均有所上升，提示流感病毒感染會明顯影響腦細胞線粒體對脂質的代謝，造成器官脂質沉積，或因異常內源性代謝產物的產生加重損傷［36］。先前有研究表明，IAE的嚴重程度與肉堿棕櫚轉移酶-Ⅱ(CPT-Ⅱ)基因相關，CPT-Ⅱ 是線粒體膜上用于脂肪酸轉運的酶，其活性會對長鏈脂肪酸的β-氧化產生影響。Shinohara等［37］研究發現，對比不同類型CPT-Ⅱ 在37 ℃與41 ℃的活性，發現CIM相關基因型表達的CPT-Ⅱ 酶在2種溫度下活性均低，IAE患者線粒體中該類型酶占比較高，表明CIM型酶含量高與IAE發作有關；進一步對比ANE與ASED患者的CPT-Ⅱ 基因型未發現差異，猜測這2種類型發病機制相似，即均為體溫升高導致酶發生變化，酶發生不同的變化導致患者表現為不同腦病類型，基于此結果，其認為其他病毒，如皰疹病毒、腺病毒，也可能通過該途徑引起腦病。由此結果可看出，ANE患者可用低溫治療以降低體溫，保證酶活性，從而改善患者預后。
6.5 遺傳因素 有研究發現，雖本病在全球各地均被報道，但其發病主要集中于東亞，提示本病發病可能與基因相關［38］。Shinohara等［39］將ASED患者與正常人基因進行對比發現，患者多為腺苷受體A2A（ADORA2A）的基因純合子，ADORA2A可促進興奮性神經遞質釋放，維持癲癇持續狀態，因此認為ADORA2A純合子可通過增強該基因的表達使機體易發生AESD［39］。Sell等［40］則發現，ANE患者基因中RAN結合蛋白2（RANBP2）基因發生錯義突變，該突變可能與患者預后相關，RANBP2在神經細胞的代謝中起重要作用，該蛋白基因突變會導致CNS在急性感染病程中能量代謝崩潰。因此，持有ADORA2A純合子基因或RANBP2基因錯配也可能是該病發生的危險因素。
6.6 病毒變異 HA是流感病毒重要的組成蛋白，位于病毒表面，可在相關酶的作用下裂解為HA1與HA2，HA1與宿主細胞表面特異性唾液酸蛋白受體結合，啟動感染過程。Mori等［41］在6例感染H3N2的IAE患兒腦脊液中分離出流感病毒核酸，同時，在3例未出現腦病的H3N2型流感病毒患兒的咽拭子中分離出病毒，將二者的HA1基因進行比較，發現9個樣本的HA1基因同源性達99.6%~100.0%，進化分析證實與A/Chile/2115/96病毒親緣關系最近，但6份IAE患兒分離株中，均出現了HA1蛋白質分子第137位氨基酸的替換（酪氨酸→苯丙氨酸），6份中又有4份出現第291位氨基酸的替換（天冬氨酸→谷氨酸），這2個氨基酸均位于HA1分子受體結合袋上，該位點突變可能導致病毒結合細胞的特異性發生改變［42］。在3份普通流感患兒樣本中均未出現以上替換［41］。
6.7 合并其他病原感染 Sugaya等［43］發現，以上假說無法解釋為何IAE在日本發病率遠高于其他國家，于是推測有其他具有神經毒性病毒參與了IAE的發病。人皰疹病毒（HHV）6型與7型可感染兒童，引起與IAE相似的神經系統癥狀，在日本發病率較高，且HHV-6曾被報道與其他病毒共同感染引起腦炎［44］。所以Sugaya等［43］選取了8例IAE患兒（呼吸道樣本流感病毒陽性），檢測其腦脊液樣本，結果8例患兒中4例HHV-6或HHV-7核酸呈陽性，推測IAE的發作可能與流感病毒和HHV合并感染有關，呼吸道癥狀由流感病毒引起，而神經系統癥狀是由HHV感染導致。綜上，目前對于IAE的認識仍不充分，其發病機制尚無明確結論。IAE可能是多方面因素綜合作用的結果，較明確的是宿主因素在IAE發病過程中發揮重要作用。除前文總結的七大因素外，其他可能的發病機制還包括藥物影響（如非類固醇抗炎藥應用）［45］”等。對于IAE的診斷與治療，目前國際上尚無診斷標準與特效療法，還需臨床和科研工作者進行更多調查與研究。參考文獻略
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