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本文刊于：中華兒科雜志,2020,58(04): 281-283

DOI：10.3760/cma.j.cn112140-20200204-00061

作者：錢素云韓錦倫

單位：國家兒童醫(yī)學中心首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院香港中文大學兒科　香港兒童醫(yī)院

通信作者：錢素云

Email：syqian1211@163.com

摘要

流行性感冒（簡稱流感）是兒童季節(jié)性高發(fā)傳染病，重癥流感發(fā)病率和病死率相對較高。肺炎仍然是兒童流感最常見的并發(fā)癥,兒童流感相關性神經系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)病率明顯高于成人，需引起重視。神經氨酸酶抑制劑仍是首選抗流感藥物，但耐藥問題應引起關注。除一般器官功能支持方法外，體外膜肺氧合在我國兒童重癥流感中的應用逐步增多。國家衛(wèi)生健康委員會頒布的'流行性感冒診療方案（2019年版)'對兒童重癥流感的診治給出了更詳細的推薦。

盡管目前我國正處于2019新型冠狀病毒感染疫情高發(fā)階段，但流行性感冒（簡稱流感）仍是兒童季節(jié)性高發(fā)傳染病，每年給社會和患兒家庭帶來沉重的疾病負擔。流感流行季節(jié)兒童罹患率為20%~30%，在某些特定地區(qū)甚至可達50%左右。2003至2004年流感季節(jié)美國兒童流感平均住院率為36/10萬，其中5歲以下兒童占80%^[1]。2018至2019年流感季節(jié)美國報告的流感相關死亡兒童中，存在高危風險者占44.7%，因甲型流感死亡者占96%^[2]。近年來我國對流感的防控十分重視，除國家流感中心實時發(fā)布流行病學監(jiān)測信息外，早在2011年原國家衛(wèi)生部即頒布了'流行性感冒診斷與治療指南'^[3]。2018年國家衛(wèi)生健康委員會頒布了'流行性感冒診療方案（2018年版修訂版）'^[4]；隨著對流感認識的不斷深入和診治水平的提高，2019年再次修訂并頒布了'流行性感冒診療方案（2019年版）'（簡稱2019版診療方案）^[5]。流感診療方案的不斷更新和推廣使流感的診治不斷規(guī)范。兒童流感的臨床表現(xiàn)和診治方法在一定程度上有別于成人，2019版診療方案對兒童重癥流感的診治也給出了更詳細的推薦。

一、兒童重癥流感的高危因素

國內外指南和共識一致認為，5歲以下兒童是重癥流感的高危人群，<2歲的患兒更易出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥^[4,5,6,7]，這一觀點在國家衛(wèi)生健康委員會2018版和2019版流感診療方案中均已反復強調。重癥流感的另一高危因素是基礎疾病，有基礎疾病的患兒更容易發(fā)展為重癥甚至死亡。Bhat等^[8]報道美國2003至2004年流感季153例兒童流感相關死亡病例，其中<5歲者占63%；53%的患兒存在會增加流感相關并發(fā)癥風險的潛在疾病或慢性病,但47%的死亡患兒并無基礎疾病，提示健康兒童也可出現(xiàn)重癥流感，應引起重視。與流感相關的總病死率一般隨年齡的增加而下降。因此，在流感流行季節(jié)，當接診5歲以下有典型流感樣癥狀的患兒時，尤其是伴有基礎疾病的患兒，無論流感快速抗原檢測結果是否陽性，都需更為積極地開始抗流感治療。

二、流感并發(fā)癥是兒童致殘致死的主要原因

流感并發(fā)癥包括肺炎、神經系統(tǒng)并發(fā)癥、橫紋肌溶解綜合征、膿毒性休克及多臟器功能障礙等。

1．肺炎：

仍然是兒童流感最常見的并發(fā)癥。流感導致肺炎合并急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是兒童患者的主要死因之一。甲型流感并發(fā)重癥肺炎、ARDS患者的尸體解剖發(fā)現(xiàn)，肺內透明膜形成、肺血管栓塞、肺出血、肺纖維化等嚴重病理改變是導致頑固性低氧血癥和不良預后的病理生理基礎^[9]。

研究顯示流感致肺炎患者合并細菌感染時死亡風險增加^[10,11]，金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌等革蘭陽性菌最為常見。兒童重癥監(jiān)護室（pediatric intensive care unit，PICU）中約20%的患兒為混合感染（如病毒細菌）^[12]，因此重癥流感患兒應加強病原學檢測，及時調整抗感染治療方案，尤其是在出現(xiàn)細菌感染征象但尚未獲得病原學證據時，初始經驗性治療應首選能覆蓋革蘭陽性菌感染的抗菌藥物，如頭孢呋辛、萬古霉素等。

2．流感相關性神經系統(tǒng)并發(fā)癥：

主要包括腦炎、腦病等，兒童發(fā)病率明顯高于成人^[13]。急性壞死性腦病（acute necrotizing encephalopathy，ANE）是一種相對少見、危及生命、快速進展性急性腦病，多由病毒感染誘發(fā)，流感病毒最常見。患兒多在發(fā)病后12~72 h出現(xiàn)不同程度的意識障礙、驚厥，多在24 h內進展至昏迷，甚至腦疝、死亡。2019版診療方案提到ANE多見于兒童。因其病情兇險，進展迅速，ANE已成為兒童重癥流感的主要死因之一。流感流行季節(jié)對出現(xiàn)發(fā)熱、驚厥的患兒，尤其是未接種流感疫苗、反復驚厥伴意識障礙的患兒應警惕流感相關性腦病，及時留院觀察或住院治療，并與熱性驚厥及其他原因所致的病毒性腦炎鑒別。

3．病毒血癥及其他并發(fā)癥：

1963年Naficy^[14]首次證明流感患者可出現(xiàn)病毒血癥。香港一項對住院患者的多中心研究顯示，2009至2010年139例住院甲型流感陽性成人患者中，通過反轉錄PCR方法在14例患者（10%）血液中檢測到流感病毒RNA，并發(fā)現(xiàn)病毒血癥患者病情更重、病死率更高^[15]。2014年德克薩斯州休斯頓市兒童紀念赫爾曼醫(yī)院報道，因流感住院的20例患兒中，通過定量PCR方法在1例患兒血液中檢測到病毒RNA，并提示免疫功能正常的患兒出現(xiàn)病毒血癥會增加擴散至非呼吸道部位的可能性和不良預后風險^[16]。此外，兒童流感還可出現(xiàn)急性腎損傷、橫紋肌溶解綜合征、心肌炎等并發(fā)癥^[17]。

三、治療進展

1．神經氨酸酶抑制劑（neuraminidase inhibitor，NAI）：

NAI仍是首選抗流感藥物。2019版診療方案新增加了1歲以下兒童奧司他韋的推薦應用劑量以及不同年齡段兒童帕拉米韋的推薦劑量。因扎那米韋僅用于7歲以上兒童，并需使用特殊裝置進行霧化吸入，故在我國兒科應用較少。

隨著NAI應用的增加，耐藥問題不容忽視。歐洲流感監(jiān)測計劃統(tǒng)計了歐洲各國2007至2008年甲型流感病毒對奧司他韋的耐藥情況，發(fā)現(xiàn)各國的耐藥率為0~68%，差異很大，其中挪威奧司他韋耐藥的比例最高^[18]；并提出耐藥性與先前使用抗病毒藥物無關，神經氨酸苷酶中H275Y突變導致甲型流感病毒對奧司他韋耐藥。2018年Lina等^[19]發(fā)表了一項多中心前瞻性觀察性研究，5年監(jiān)測結果顯示甲型流感對奧司他韋的耐藥率為3.56%。基于奧司他韋耐藥率的增加，2019版診療方案推薦了抗流感新藥阿比多爾，該藥為血凝素抑制劑，能特異性結合病毒血凝素，阻止病毒囊膜與宿主細胞膜融合而抑制病毒RNA的釋放，從而阻斷病毒復制。該藥在中國還未進行兒童Ⅲ期臨床試驗，故暫推薦用于成人患者。

有報道顯示流感并發(fā)ARDS的重癥患兒鼻咽部病毒清除轉陰延遲^[20]。臨床實踐中已發(fā)現(xiàn)部分重癥流感患兒臨床癥狀好轉后PCR可持續(xù)陽性10 d甚至更長。是否應該延長抗流感藥物應用時間，臨床癥狀明顯好轉即可停藥還是病原學轉陰再停藥，這是一個需要探討的問題，尚無定論，多數(shù)臨床醫(yī)生支持在臨床癥狀好轉后停藥。國內外指南或共識均強調重癥患兒不主張聯(lián)合應用2種NAI，也不建議增加藥物劑量^[5,6]。

2．體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）：

ECMO在兒童重癥流感中的應用逐步增多。國際體外生命支持組織數(shù)據庫顯示1992至2014年共收錄1 654例應用ECMO治療流感相關疾病的患者，存活率為21%~78%，并呈增長趨勢，平均總體存活率為63.0%，兒童總體存活率56.6%^[21]。隨著我國PICU診療技術的快速發(fā)展，ECMO技術在發(fā)達地區(qū)的PICU不斷普及并挽救了部分極危重流感患兒的生命，2019版診療方案提出，對常規(guī)方法治療無效的難治性低氧血癥患者，可考慮使用ECMO。靜脈-靜脈ECMO較為常用，合并心功能及循環(huán)障礙者使用靜脈-動脈ECMO。

四、建議與愿望

流感病毒除具有傳播性強、感染后并發(fā)癥多等危害之外，還導致學齡兒童及成人缺課缺勤、重癥流感住院率及病死率增加、應用抗菌藥物增加等諸多問題。因此醫(yī)護人員應積極參與健康宣教，即在流感流行季節(jié)兒童出現(xiàn)身體不適時應及時去醫(yī)療機構診療；疑似或確診流感的發(fā)熱患兒應避免使用水楊酸類藥物，以免引發(fā)瑞氏綜合征；建議患兒家庭成員戒煙。免疫接種是預防流感的最佳措施。但我國目前流感疫苗接種率仍較低，增加高危人群的疫苗接種率，發(fā)病后及時使用奧司他韋，對危重患兒及時進行重癥監(jiān)護治療是降低兒童流感發(fā)病率和病死率的關鍵措施。2019年國務院健康中國推進委員會發(fā)布的《健康中國行動》中已明確提出將加強流感疫苗接種列為行動計劃之一^[22]。另外，醫(yī)務人員也是流感的高危人群，每年應積極接種疫苗以減少自身發(fā)病和醫(yī)院內傳播。

參考文獻（略）

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