深度解析腸道菌群與肥胖

文章導(dǎo)讀

肥胖導(dǎo)致的患病率在過去幾十年中以驚人的速度增長，據(jù)估計(jì)，全球超過44%人口超重，超過3億人受到病態(tài)肥胖的影響。肥胖是多種疾病共存的主要危險因素，包括Ⅱ型糖尿病、非酒精性脂肪肝和缺血性心血管疾病。因此，肥胖流行對人預(yù)期壽命，生活質(zhì)量和保健費(fèi)用有著深遠(yuǎn)的影響。
那么到底是什么導(dǎo)致了肥胖在不超過一代人里迅速增長呢？本文是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)大獎得主Christoph A. Thaiss于11月23日發(fā)表在science上的得獎文章，或許可以給你一個答案。

文章介紹

• 英文標(biāo)題：Microbiome dynamics in obesity
• 中文標(biāo)題：肥胖中微生物組動態(tài)
• IF：41.058
• 年份：23 NOVEMBER 2018
• 期刊：SCIENCE
• 第一作者：Christoph A. Thaiss（Elinav lab 畢業(yè)，目前在賓夕法尼亞大學(xué)任職助理副教授，實(shí)驗(yàn)室是研究對代謝和炎癥疾病的環(huán)境影響。science上轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)大獎得主，一位年輕的科學(xué)家，在PhD期間，發(fā)表在CNS上一作的文章有4篇，文末處有鏈接。 ）
• 通訊地址：Microbiology Department, Perelman School of Medicine,University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.
• Email: thaiss@pennmedicine.upenn.edu

主要內(nèi)容

在過去的一個世紀(jì)里，新的飲食模式，衛(wèi)生的改善和作息周期的改變使人類的生活方式發(fā)生了巨大變化。然而，這些環(huán)境因素的變化使人類易患肥胖癥的分子和細(xì)胞機(jī)制很大部分還不清楚。作者研究了三種與現(xiàn)代人類生活方式緊密相關(guān)的人體肥胖現(xiàn)象（如下圖）。發(fā)現(xiàn)這三者腸道微生物組的時間和空間動態(tài)上有著的出乎意料作用。

微生物組：棲息在胃腸道的數(shù)萬億微生物群落。

注：肥胖中的時間和空間微生物組動態(tài)

• A.微生物組在一天的過程中經(jīng)歷組成、功能活性和本地化的擺動。這些晝夜模式在肥胖中是異常的。
• B.肥胖相關(guān)菌群降解飲食衍生的黃酮類化合物，從而減少宿主的能量消耗，并使其易于在成功節(jié)食后加速體重恢復(fù)。
• C.高血糖破壞上皮屏障功能，有利于微生物衍生產(chǎn)物流入體循環(huán)，從而引起慢性炎癥。

1. 微生物組波動的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)（圖A）

• 目前，人類的生活方式有很大的改變，倒班，頻繁的時差顛倒以及豐富的夜生活等等使得人體生物鐘被打亂。有實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明，人體生物鐘紊亂與代謝性疾病有關(guān)，包括肥胖和高血糖癥。
• 作者最初的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)小鼠和人類的腸道菌群以24小時的節(jié)律發(fā)生波動，這些晝夜波動包括微生物群的多種特征，如分類組成，宏基因組功能，代謝物分泌和腸內(nèi)生態(tài)位。
• 然后，作者通過測定血清多胺的擺動模式表明，腸道菌群中的日常的變化會影響宿主的晝夜節(jié)律。這些反過來又協(xié)調(diào)了代謝組織中的晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)錄程序。宿主-微生物組因此可以被看作是一種動態(tài)的相互作用，在一天的過程中經(jīng)歷了小時級別的波動，這種協(xié)調(diào)的日常相互作用中的差異可能導(dǎo)致肥胖及其并發(fā)癥的發(fā)生。
• 宿主晝夜節(jié)律性的破壞，無論是基因上的還是時差的，都會引起使宿主易患肥胖和葡萄糖耐受不良的菌群發(fā)展。晝夜節(jié)律似乎是宿主-微生物組相互作用的一個新原理，對新陳代謝有著深遠(yuǎn)的影響。簡言之，睡眠不足或許可以導(dǎo)致肥胖。

2. 復(fù)發(fā)性肥胖微生物組的記憶（圖B）

• 臨床上關(guān)于肥胖最大的難題之一就是成功減肥后，肥胖個體的體重迅速回升，這種現(xiàn)象通常被稱為復(fù)發(fā)性肥胖。
• 作者之前在小鼠中的研究發(fā)現(xiàn)，即使宿主生物體恢復(fù)到正常體重后，一段時間的肥胖也會導(dǎo)致微生物組成的長期改變。微生物組的這種類似記憶的行為介導(dǎo)了之前肥胖的宿主加速體重恢復(fù)的易感性。
• 微生物組的體重調(diào)節(jié)作用是通過膳食黃酮類化合物的降解實(shí)現(xiàn)的，這種降解導(dǎo)致脂肪組織的代謝活性降低，能量消耗減少。當(dāng)我們恢復(fù)類黃酮水平時，能量消耗正?；?，體重恢復(fù)得到改善。

3. 高血糖促進(jìn)微生物入侵（圖C）

• 肥胖和患糖尿病個體對腸道感染和全身炎癥的易感性增加。腸上皮細(xì)胞通常提供緊密的屏障，將腸道細(xì)菌與體循環(huán)分開。
• 作者之前在肥胖和糖尿病小鼠中發(fā)現(xiàn)慢性高血糖導(dǎo)致上皮屏障的破壞，并促進(jìn)腸道細(xì)菌成分易位到血流中，促進(jìn)全身炎癥。長期高水平葡萄糖的有害作用是由上皮代謝重編碼，其中細(xì)胞分子的改變會使緊密連接復(fù)合物的組裝受損，然而，這些緊密連接的復(fù)合物對維持完整的屏障至關(guān)重要。
• 這些發(fā)現(xiàn)提示了一種將肥胖與粘膜感染和全身炎癥風(fēng)險增加聯(lián)系起來的機(jī)制，也反應(yīng)血糖控制對于實(shí)現(xiàn)糖尿病個體腸道微生物群的局部遏制可能至關(guān)重要。

未來展望

前面談及的三種現(xiàn)象都有一個共同主題：微生物組對人類健康和疾病的影響很大程度上是由代謝產(chǎn)物的交換所介導(dǎo)的（例如，多胺作用于生物鐘，類黃酮作用于脂肪組織，葡萄糖作用于腸上皮細(xì)胞）。因此這些發(fā)現(xiàn)提供了一種新的治療策略，治療不是干擾腸道微生物群落本身（通過益生元和益生菌），可能基于對腸道代謝產(chǎn)物的調(diào)節(jié)，直接影響宿主代謝（類似地定義為“postbiotics”后生元）。未來探索調(diào)節(jié)宿主的微生物衍生的代謝產(chǎn)物的可能會對疾病治療有很大意義。

文章鏈接及其參考文獻(xiàn)

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2. C.A.Thaiss et al., Cell 159, 514 (2014).
3. C.A.Thaiss et al., Cell 167, 1495 (2016).
4. C.A.Thaiss et al., Nature 540, 544 (2016).
5. C.A.Thaiss et al., Science 359, 1376 (2018)

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