本文轉載自“丁香學術”微信公眾號。
腸道對于維持人體的能量平衡至關重要。腸道細胞吸收食物成分或分泌激素，能夠對營養和營養平衡變化做出快速反應。腸道干細胞不斷更新，并具有發育成所有類型腸道細胞的能力，對于消化系統的自適應性至關重要。在成年人中，腸細胞每五到七天就再生一次。
然而，長期不健康的飲食，如高糖、高脂飲食，會破壞腸道系統的適應性，并可能導致肥胖、2 型糖尿病和胃腸癌的發生。然而，目前尚不清楚飲食如何影響腸道干細胞的「命運」。
近日，來自德國亥姆霍茲糖尿病中心的研究人員在 Nature Metabolism 上發表了題為Diet-induced alteration of intestinal stem cell function underlies obesity and prediabetes in mice的研究性文章，使用小鼠模型研究了高糖高脂飲食對腸道干細胞的影響，揭示了飲食誘導的腸道干細胞功能改變是小鼠肥胖和糖尿病前期的基礎，這些發現為開發治療肥胖和糖尿病的藥理方法提供了重要的依據。
圖片來源：Nature Metabolism
研究內容
高糖高脂飲食改變了腸道干細胞譜系分配和區域特性
研究者首先注意到，高熱量飲食下，小鼠小腸的長度和大小都大大增加。為了剖析高糖高脂飲食對腸道干細胞譜系的代謝影響，研究者對來自對照飲食和高脂高糖飲食喂養的小鼠的 27687 個腸道干細胞進行了單細胞 RNA 測序并分析后，發現在高脂高糖飲食喂養的小鼠上，腸道干細胞分裂和分化明顯更快。
進一步的數據分析表明高糖高脂飲食促進了吸收和杯狀細胞譜系的形成，并促進了近端細胞的特征，表明腸道調整細胞類型的組成和特定的細胞功能，使其適應腸道中可用的營養。
圖片來源：Nature Metabolism
腸道干細胞譜系分配的改變對腸道絨毛細胞組成的影響
接下來，研究者使用雙熒光標記的 Foxa2nEGFP-CreERT2/+；Gt(ROSA)26mTmG/+ 小鼠，以確定腸道干細胞的變化如何影響腸道絨毛的細胞組成。為了確定致高糖高脂飲食對腸道干細胞譜系分配的影響，研究者分析了小鼠腸道絨毛中成熟腸上皮細胞、杯狀細胞和腸內分泌細胞的豐度。
結果顯示，在高糖高脂飲食的小鼠中，杯狀細胞數量大幅增加。該結果表明，在高糖高脂飲食下，小鼠產生了更多的杯狀細胞和近端型腸細胞，這導致腸道黏膜的形態變化和脂肪酸轉運和吸收的增加。同時，在高糖高脂飲食的小鼠中，更長條帶的出現頻率更高，表明腸道干細胞和祖細胞增殖增加，或是細胞更新增加。
圖片來源：Nature Metabolism
高糖高脂飲食改變了腸道內分泌細胞譜系的分配
腸道內分泌細胞會分泌多種腸道激素，不同的腸道激素是食物攝入以及腸-腦-胰腺軸全身代謝的關鍵調節劑，同時目前已知激素失衡與代謝綜合征有關。因此，研究人員還研究了腸道中的稀有細胞類型，例如分泌激素的細胞。他們發現高糖高脂飲食的小鼠會導致腸道中產生血清素的細胞減少。這會導致腸道惰性（糖尿病的一種典型癥狀）或食欲增加。此外，這些吸收飲食中營養物的腸道細胞適應高脂肪飲食，它們的功能增加，從而直接促進體重增加，最終導致肥胖和前期糖尿病。
圖片來源：Nature Metabolism
高糖高脂飲食誘導腸道干細胞和祖細胞的過度增殖
在高糖高脂飲食條件下，Ngn3+祖細胞數量增加，絨毛長度增長，以及腸上皮細胞和杯狀細胞譜系豐度增加。那么，這種現象是否是由細胞增殖增強導致的呢？為了檢測這一點，研究者使用了細胞周期特征評分確定了增殖的細胞，該評分將每個細胞確定到細胞周期狀態（G1、S 和 G2M）中。結果顯示高糖高脂飲食主要增加 G2M 期細胞的比例，表明高糖高脂飲食改變細胞周期動力學。
此外，一些與 S/G2M 細胞周期評分相關的基因，包括已知的細胞周期調節因子 Ccnb1、Cenpa、Dut、Pbk 和 Smc2，在高糖高脂飲食下的增殖細胞中差異表達，進一步表明腸道干細胞和祖細胞增殖速度增加。
圖片來源：Nature Metabolism
高糖高脂飲食上調脂肪酸合成和 Ppar 信號
由于相關信號通路的上調與許多癌癥中腫瘤生長的加速有關。飲食會影響代謝信號，導致腸道干細胞過度生長，因此最終增加患胃腸癌的風險。該研究通過通路富集分析以及轉錄組數據分析顯示，高糖高脂飲食可以導致脂肪酸合成和 Ppar 信號通路上調。
圖片來源：Nature Metabolism
總結
本文通過整合原位代謝組學、單細胞轉錄組學以及靶向蛋白質表達分析，發現高糖高脂飲食誘導腸道干細胞和祖細胞過度增殖，增強腸道干細胞分化和細胞更新，并改變小鼠腸道干細胞和腸上皮細胞的區域特征。而且，祖細胞和腸內分泌細胞類型增加，產生血清素的細胞減少。同時，高糖高脂飲食導致的增加的脂肪酸合成、Ppar 信號傳導和 Insr-Igf1r-Akt 通路與粘膜變化相聯系。
這一發現為高熱量飲食促進肥胖、糖尿病以及腫瘤生長提供了一個新的理解角度，也為預防、阻止或逆轉肥胖和糖尿病提供了新的方向。研究負責人 Heiko Lickert 在總結時這樣說道，「我們的發現對于開發替代的非侵入性療法至關重要，通過有針對性地調節血清素水平，可以在激素水平上進行調整，從而開發新的非侵入性療法」。
更好且更簡單的方法是——管住嘴，少吃高糖、高脂類食品！
End
參考資料：
[1]Aliluev, A., Tritschler, S., Sterr, M. et al. Diet-induced alteration of intestinal stem cell function underlies obesity and prediabetes in mice. Nat Metab 3, 1202–1216 (2021). https://doi.org/10.1038/s42255-021-00458-9
