據估計，目前全球范圍內阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）患者約有5000萬，中國有約1000萬人。
細胞外淀粉樣蛋白（Aβ）沉積和細胞內神經纖維纏結是AD的典型病理特征。淀粉樣蛋白和tau蛋白在腦中的異常聚集會導致神經元活性異常，進而引起神經環路結構及功能紊亂，最終造成AD患者認知功能障礙。
本文概述了Aβ及tau蛋白的生成及調控，闡述了Aβ及tau蛋白異常聚集在神經元及神經環路活動中的作用和機制，綜述了ApoE、炎癥反應及成體神經發生異常在AD神經元及神經環路活動障礙中的作用。
AD患者的主要臨床癥狀為學習和記憶等認知功能嚴重受損，目前還沒有預防和治療AD的有效措施，也無法阻止AD病程的進展和惡化，深入探究AD認知功能損傷的機制尤為迫切。
越來越多的研究提示，神經環路結構和功能紊亂是最終導致AD患者認知障礙的關鍵因素，而神經元活性異常是神經環路功能紊亂的重要原因。
Aβ及其與AD的關系
Aβ的生成、清除及異常聚集
APP是一種I型跨膜蛋白，在中樞和外周有廣泛表達，但其生理功能尚不清楚，其基因的可變剪切可生成3種類型。
APP可被多種分泌酶剪切形成不同的片段，其中由β和γ分泌酶順序剪切生成的片段即為Aβ。
剪切APP的β分泌酶為BACE1，在中樞的表達量遠高于外周細胞，其剪切位點位于APP的胞外區；γ分泌酶則是一種復合體，在跨膜區對APP進行剪切，能夠產生不同片段的Aβ。
編碼APP的基因過表達或特定位點的變異可影響Aβ的生成。迄今已發現的APP的60多個變異位點中，多個變異可增加Aβ的生成或改變不同Aβ片段的比率。
PSEN1（PS1）和PSEN2（PS2）的變異也會影響Aβ生成，PS1和PS2都是γ分泌酶的亞單位，二者的多個位點突變均顯著增加Aβ42/Aβ40。
正常細胞代謝過程中可產生Aβ，合適濃度的Aβ會增加突觸囊泡的釋放幾率從而促進突觸傳遞，而過量的Aβ可引起一系列的毒性反應，損傷神經系統功能。
一方面，編碼APP、PS1和PS2的基因突變可導致Aβ總量生成增加或提高Aβ42/Aβ40的比率，使得Aβ異常聚集。
另一方面，Aβ降解酶表達或活性降低、Aβ錯誤折疊以及細胞清除機制功能異常等均可抑制Aβ的清除，也會造成Aβ聚集。
炎性反應和天然免疫異常也與Aβ聚集密切相關，既可抑制Aβ的清除，也可能促進其生成，從而導致Aβ聚集。
攜帶ApoE4的個體中，ApoE4可能通過促進淀粉樣斑塊的形成以及抑制Aβ的清除而造成Aβ的異常積累。
Aβ異常聚集與神經元及神經環路活性異常
寡聚態Aβ可抑制興奮性突觸傳遞，并影響突觸可塑性，提示Aβ可能抑制神經網絡的活動。
海馬神經環路/網絡異常活躍是導致AD認知障礙的重要原因。此外，在不同層面Aβ作用的不一致，異常聚集的Aβ對神經病變的影響并不是單一的模式，可能取決于Aβ沉積的狀態、是否伴隨炎癥反應以及其他因子是否存在變異等因素。
此外，淀粉樣斑塊的聚集與神經元活性異常密切相關，而可溶性Aβ的聚集是引起神經元活性異常的關鍵因素，但相關研究不能排除APP及其他剪切片段在APP小鼠神經元活性異常中的作用。
神經元活性異?？赡苁茿D患者及AD小鼠神經環路/網絡活動異常升高的原因之一，可能存在一個Aβ依賴的神經元過度活躍循環。如果能揭示Aβ抑制谷氨酸重攝取的具體通路或機制，有可能為開發AD治療藥物提供新的靶點。
過量Aβ還有可能通過影響抑制性神經元的功能而間接引起興奮性神經元過度活躍。過量Aβ通過降低PV神經元中Nav1.1的表達而影響gamma振蕩的生成，進而引起興奮性神經元活動高度同步化，可能是最終誘發AD患者及AD小鼠腦電記錄中癲癇樣放電的重要原因。
異常表達或聚集的Aβ（或APP）影響神經元活性及神經環路的活動，可能是AD認知障礙的關鍵因素。
然而在多種非人靈長類及狗的腦中有Aβ表達，而且其氨基酸組成和序列與人的Aβ完全一致，達到一定年齡時也能在腦中檢測到由Aβ組成的淀粉樣斑塊，但很少能在這些動物中觀察到類似AD患者的臨床表現，說明僅有Aβ的聚集可能并不足以引起AD的發生，還需要其他因子的共同作用。
tau蛋白及其對AD的影響
tau蛋白及其修飾
tau蛋白是一個微管結合蛋白，在成年人的神經元中主要分布于軸突，對微管組裝及穩定性的維持、軸突生長及軸突物質轉運等具有重要作用。
編碼tau蛋白的基因為MAPT，定位于人第17號染色體，MAPT有多個可變剪切體，人體細胞中tau蛋白有6個亞型。
正常情況下，tau蛋白不折疊也不易聚合，易溶于水溶液，但在多種神經退行性疾病患者的神經元中可發現tau蛋白聚合體（NFTs）。
高度磷酸化的tau會從微管解離下來，可能影響軸突的結構和功能。
特定病理條件下，tau蛋白的分布也發生改變，從軸突向神經元胞體和樹突轉移，而位于樹突中的tau可引起Aβ等引起的神經元興奮性毒性。
tau磷酸化本身不足以促進NFTs的形成，也不會對神經元造成損傷，另外，不是所有磷酸化的tau都介導Aβ引起的神經毒性。
tau蛋白還有多種其他類型的翻譯后修飾，如乙?；?/span>、甲基化和泛素化等，不同類型的修飾均有可能在AD進程中發揮作用。
AD患者早期腦中K174位點乙?；痶au的表達顯著增加，tau蛋白的乙酰化抑制了磷酸化tau蛋白的降解，因而促進磷酸化tau蛋白的累積。
最近有研究發現，AD患者腦組織中，tau蛋白的磷酸化出現較早，隨后才出現tau蛋白的乙酰化及泛素化等修飾。
不同類型tau蛋白的修飾如何相互影響、異常修飾怎樣影響AD等仍有待進一步研究。
tau與AD中的神經元及神經環路活性異常
過表達tau蛋白可以抑制皮層興奮性神經元的活性，且這一作用并不依賴于NFTs的存在，可溶性的tau蛋白在此發揮主要作用。但過表達tau蛋白是否可抑制其他腦區如海馬中神經元的活性，目前還不清楚。
在APP/PS1小鼠中過表達tau蛋白后，皮層中異常活躍的神經元顯著減少，tau蛋白可以抵消Aβ過多導致的皮層興奮性神經元活性升高。然而，tau蛋白過表達是否可以抵消Aβ過多導致的其他腦區如海馬中興奮性神經元活性升高，目前尚不清楚。
tau蛋白介導了Aβ過多引起的神經環路/網絡活動異常增強。Aβ-tau-Fyn這一通路可能是AD小鼠中神經環路活動異常增強并最終導致認知障礙的重要原因。
在突觸傳遞層面，tau缺失可能通過增強抑制性神經元的活性而阻止Aβ引起的興奮性神經元過度活躍。
在細胞層面，tau缺失是否真的能夠增強抑制性神經元的活性？是否可以阻止Aβ過多引起的皮層或海馬興奮性神經元過度活躍？目前還不清楚。
無論是否存在Aβ，過表達tau蛋白都可以抑制興奮性神經元的活性。而tau蛋白缺失則抑制了hAPP小鼠皮層及海馬內的癲癇樣放電及小鼠的癲癇發作，提示tau缺失可阻止hAPP/Aβ引起的神經網絡過度活躍。
在AD患者腦中tau蛋白究竟是怎樣影響神經元活性或神經環路/網絡的活動的？在AD病程的不同階段，tau蛋白對神經元及神經環路/網絡活動的影響是否存在差異？為了減輕AD患者腦中神經元活性或神經環路活動異常，應該減少還是增加tau蛋白的表達？均需要進一步的實驗探究。
ApoE與AD中的神經元及
神經環路活性異常
ApoE是一種載脂蛋白，主要參與脂類運輸，在膽固醇代謝及心血管疾病中具有重要作用，人的ApoE包括ApoE2、ApoE3和ApoE4這3種類型。
正常情況下，腦中的ApoE主要在星形膠質細胞中表達，但在應對衰老和應激的情況下，神經元也可以生成ApoE，神經元內的ApoE更容易被降解而產生具有毒性的片段。
攜帶一個拷貝ApoE4的個體患AD的幾率是正常人的3~4倍，而2個拷貝ApoE4攜帶者患AD的幾率是正常人的12倍。ApoE4也因此成為遲發型或散發型AD最主要的遺傳學危險因子。
ApoE4可能通過促進淀粉樣斑塊的形成以及抑制Aβ的清除而造成Aβ的異常積累，從而參與Aβ依賴的一系列毒性效應。ApoE4也可以通過非Aβ依賴的途徑而影響AD進程。
神經元中的ApoE4在應對衰老或應激過程中會被降解而產生毒性片段，這些片段可促進tau蛋白的磷酸化，也會與線粒體相互作用而造成線粒體功能損傷，進而導致神經元死亡。
ApoE4的表達可能引起神經網絡活動異常，ApoE4可能通過減少抑制性神經元的數量而導致海馬內神經環路異常進而引起認知功能損傷。
GABA神經元損傷是ApoE4引起認知障礙的重要因素，神經元中表達的ApoE4是導致海馬GABA神經元死亡的主要原因，而且tau介導了ApoE4引起的病理性損傷。
在攜帶ApoE4的AD患者中，ApoE4可以通過促進Aβ累積及tau蛋白磷酸化而促進AD的進展，Aβ累積以及衰老等因素可以誘導ApoE4在神經元中表達并產生神經毒性片段，這些片段在tau蛋白介導下引起海馬中抑制性神經元數量減少或功能損傷，造成神經環路活動異常并最終導致認知功能障礙。
炎性反應與AD中神經元活性異常
小膠質細胞特異性表達的多個基因變異與AD密切相關，它們可能參與了Aβ及tau蛋白的沉積、轉運和清除等。
此外，Aβ及tau的累積會導致小膠質細胞和星形膠質細胞形態及功能異常，這些異常的膠質細胞可能在AD的神經環路及神經元活性異常中發揮作用。
小膠質細胞通過突觸修剪而影響神經發育。在成年腦中，小膠質細胞通過與神經元和星形膠質細胞相互作用，對神經系統穩態的維持至關重要。
活化的小膠質細胞介導的ATP-AMPADO代謝通路異常可能參與了AD小鼠海馬及皮層神經元過度活躍的調控，如果能對此進行驗證，有可能為AD中神經元及神經環路活動異常的調控提供新的途徑。
星形膠質細胞參與突觸結構和功能的維持，并在神經環路/網絡活動的調控中具有重要作用。
在AD中，Aβ及tau的累積或其他因素可導致星形膠質細胞形態和功能發生變異，從而對神經元活性、突觸傳遞及突觸可塑性、神經環路/網絡活動產生影響，最終引起認知功能障礙。
AD中的炎性反應可導致小膠質細胞和星形膠質細胞結構和功能異常，這些異常的膠質細胞可能參與了神經元活性異常及神經環路活動障礙的調控。
解析其中的機制有可能為揭示AD的病理機制并對其進行防治提供新的途徑。
成體神經發生與AD中的神經元
及神經環路活動異常
無論是數量還是形態的改變，異常的新生神經元都有可能導致海馬局部神經元活性、突觸傳遞或神經環路活動異常，并進而引起認知功能損傷。
增加新生神經元的數量或改善新生神經元的形態可以改善AD小鼠的認知功能，而抑制成體神經發生則與AD小鼠認知功能惡化具有相關性。
異常的新生神經元可能影響AD小鼠海馬內的神經元活性、突觸傳遞及突觸可塑性。
AD患者海馬中新生神經元的數量也顯著減少，但新生神經元的形態是否異常還不清楚，新生神經元減少或形態改變是否導致AD患者海馬中神經元活性及神經環路異常也不清楚。
異常的新生神經元如何影響海馬中不同類型神經元的活性、是否導致局部神經環路活動異常等，仍有待進一步研究。
僅僅增加新生神經元的數量未必對AD有利，除非在增加新生神經元數量的同時，改善成體神經發生的微環境，以增加健康的新生神經元。
而抑制成體神經發生也未必不利于AD的改善，尤其是特異性減少異常新生神經元的生成可能也會對AD產生有益的影響。
促進健康成體神經發生或抑制異常的新生神經元都可能有利于AD病變的改善，但需要開發更完善的技術手段以更有針對性地對不同的新生神經元群體進行調控，同時調控成體神經發生影響AD的機制也有待進一步的深入研究。
對于試圖通過干細胞移植或體內轉分化以增加AD海馬中新的神經元的研究，同樣需要考慮新的神經元是否正常。
結論
AD可能是人類特有的一種疾病，無論哪種因素都可能是通過直接或間接影響與學習記憶密切相關的神經環路而引起AD的認知障礙。
要想全面揭示AD中神經元、突觸及環路異常的通路和機制，還有很多問題需要深入研究。
（1）AD中Aβ的異常聚集是如何引起的？不攜帶APP基因變異的散發型AD人群，Aβ異常聚集的原因是什么？
（2）AD腦中的Aβ以多種形式存在，誘發AD病變的是哪種或哪幾種類型的Aβ？有沒有介導Aβ毒性作用的特異性受體？
（3）還有哪些tau蛋白的修飾在AD進程中發揮作用？哪些位點、哪些類型的tau蛋白修飾可能具有保護性作用？tau蛋白的不同類型修飾是否相互影響？
（4）在AD早期，Aβ及tau聚集存在空間位置上的差異，二者的相互作用是如何發生的？
（5）為了減輕AD中神經元活性或神經環路活動異常，應該減少還是增加tau蛋白的表達？
（6）Aβ聚集為什么不會引起一些非人靈長類動物發生AD？其腦中的tau蛋白或膠質細胞等與人類相比有哪些差異？
（7）制備理想的AD研究模型等。
作者簡介：孫秉貴，浙江大學腦科學與腦醫學學院，教授，研究方向為阿爾茨海默病的發病機理及其調控。
論文全文發表于《科技導報》2021年第20期，原標題為《神經元及神經環路活性異常與阿爾茨海默病研究進展》。
