原創(chuàng)2022-09-26 13:45·
cnBeta根據(jù)南加州大學(xué)（USC）Leonard Davis老齡科學(xué)院的一項(xiàng)新研究，一種新發(fā)現(xiàn)的小蛋白質(zhì)的突變與阿爾茨海默病風(fēng)險的大幅增加有關(guān)。這擴(kuò)大了該疾病的已知基因目標(biāo)，并提出了一個新的潛在治療途徑。
這種蛋白質(zhì)被稱為SHMOOSE，是一種微小的"微蛋白"，由細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生能量的線粒體中一個新發(fā)現(xiàn)的基因編碼。該基因的突變使SHMOOSE微蛋白部分失活，并與四個不同隊(duì)列中的阿爾茨海默病風(fēng)險增加30%有關(guān)。據(jù)研究人員稱，幾乎25%的歐洲血統(tǒng)的人有這種蛋白質(zhì)的突變版本。
阿爾茨海默病是最普遍的癡呆癥類型。這是一種漸進(jìn)式的疾病，從輕微的記憶喪失開始，可能會導(dǎo)致喪失進(jìn)行對話和對環(huán)境做出反應(yīng)的能力。根據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）的數(shù)據(jù)，在2020年，多達(dá)580萬美國人患有阿爾茨海默病。
這項(xiàng)研究于9月21日發(fā)表在《分子精神病學(xué)》雜志上。
研究人員表示，這種以前未被發(fā)現(xiàn)的突變的巨大風(fēng)險和高流行率都使它與其他涉及阿爾茨海默病的蛋白質(zhì)有所區(qū)別。除了APOE4--這種疾病最有力的已知遺傳風(fēng)險因素--只有數(shù)量有限的其他基因突變被發(fā)現(xiàn)，而且這些突變只輕微地增加了不到10%的風(fēng)險。此外，由于微蛋白的大小與胰島素肽差不多，它可以很容易地被施用。這大大增加了它的治療潛力。
Pinchas Cohen說：“這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)基于精準(zhǔn)醫(yī)療的阿爾茨海默病療法開辟了令人興奮的新方向，重點(diǎn)是將SHMOOSE作為一個目標(biāo)領(lǐng)域。”他是這項(xiàng)研究的資深作者，也是老年學(xué)、醫(yī)學(xué)和生物科學(xué)的教授。“對攜帶突變和產(chǎn)生突變蛋白的個體施用SHMOOSE類似物，可能證明對神經(jīng)退行性疾病和其他衰老疾病有好處。”
南加州大學(xué)神經(jīng)科學(xué)博士畢業(yè)生Brendan Miller是該研究的第一作者。他利用大數(shù)據(jù)技術(shù)確定線粒體DNA中與疾病風(fēng)險相關(guān)的基因變異。在分析發(fā)現(xiàn)一個基因突變增加了阿爾茨海默病風(fēng)險、大腦萎縮和能量代謝后，Miller和他的同事發(fā)現(xiàn)突變的基因編碼為SHMOOSE微蛋白，并開始研究其突變和默認(rèn)形式。研究人員說，SHMOOSE是第一個用抗體和質(zhì)譜法檢測的線粒體DNA編碼的微蛋白。
看起來這種微蛋白修改了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能量信號和新陳代謝。它在神經(jīng)元的線粒體中被發(fā)現(xiàn)，其在腦脊液中的水平與阿爾茨海默病的生物標(biāo)志物相關(guān)。各種細(xì)胞培養(yǎng)和動物實(shí)驗(yàn)表明，SHMOOSE部分通過棲息在線粒體的一個關(guān)鍵部分，即線粒體內(nèi)膜，改變了大腦的能量代謝。
阿爾茨海默病目前在美國被列為第六大死因。然而，CDC最近的估計(jì)表明，這種疾病可能排在第三位，僅次于心臟病和癌癥，是老年人死亡的原因之一。盡管目前還沒有治愈阿爾茨海默氏病的方法，但近年來在開發(fā)和測試新的治療方法方面取得了重大進(jìn)展。
一個新興的研究領(lǐng)域
據(jù)Miller說，這些發(fā)現(xiàn)突出了微蛋白這一相對較新的領(lǐng)域的重要性。幾十年來，科學(xué)家們主要通過考慮一組2萬個大型蛋白質(zhì)編碼基因來研究生物學(xué)。然而，還有數(shù)十萬個可能的編碼微小微蛋白的基因已經(jīng)被現(xiàn)代技術(shù)所揭示。
Miller表示：“微蛋白領(lǐng)域仍然是如此的新。我們還不知道有多少微蛋白基因甚至是有功能的，而且從成千上萬的名單中逐一研究潛在的微蛋白的成本實(shí)在是太昂貴和低效。我和我的同事用來檢測SHMOOSE的方法顯示了將大的遺傳學(xué)數(shù)據(jù)與分子和生物化學(xué)技術(shù)相結(jié)合以發(fā)現(xiàn)功能性微蛋白的力量。”
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