關鍵詞：代謝綜合征 2型糖尿病 動脈粥樣硬化 脂肪組織
代謝綜合征（MS）與脂肪組織功能不全相關，很可能是脂肪細胞增大和巨噬細胞浸潤到脂肪組織的一種后果。肥胖和異位脂肪沉積是胰島素抵抗（IR）、2型糖尿病（T2DM）和動脈粥樣硬化等疾病的主要危險因素。脂肪細胞增大，由于脂肪細胞分化受損，導致脂肪細胞和脂肪組織的慢性炎癥狀態，伴有脂聯素分泌減少和致炎細胞因子如白介素-6（IL-6）、IL-8和單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）分泌增多。象主要來自巨噬細胞的腫瘤壞死因子-a(TNF-a)等細胞因子的分泌，可增強局部炎癥反應。這些致炎細胞因子還可顯著影響心血管功能和形態，而且脂肪組織的致炎狀態，能引起局部IR伴胰島素抑制游離脂肪酸（FFA）釋放的作用受損和內皮功能不全，顯然可促進心血管病和T2DM。本文討論各種組織中異位脂肪沉積的可能機制、對MS的影響及其與IR的關系。
緒言
多年來，脂肪組織僅被看作是一種絕緣體和過多FFA的倉庫，當需要時就能釋放出來。然而，隨著脂聯素的提出，現在認為脂肪組織在IR和MS中起著中心作用。腰圍（WC），一種容易測量的代謝危險標志，用于定義MS，已顯示與MS的各種成分相關，支持內臟肥胖在心血管病、IR和T2DM的發展中起重要作用的發現。幾項最近的研究結果，增進了人們對脂肪組織生物學和內分泌功能的了解。肥胖（以脂肪細胞增大為特征）和IR與脂肪生成受損，在很大程度上與脂肪組織的低度炎癥有關。脂肪組織生物活性分子的分泌，可能對肝臟和外周組織的胰島素敏感性有影響，而對心血管系統有負性影響。在本綜述中，將討論脂肪組織低度慢性炎癥與局部及全身作用的當前認識。
脂肪組織
哺乳動物的脂肪組織能分成白色和棕色脂肪組織（WAT和BAT）。WAT是不同質的，能被分成皮下和內臟脂肪組織。皮下脂肪組織貯藏過多的熱卡，能進一步分為上身肥胖和下身肥胖。而內臟脂肪組織（網膜和腸系膜）對內臟器官供能。皮下脂肪組織是內臟脂肪組織的3~4倍，看來這兩類組織能以協調和代償的方式相互反應。
雖然WAT和BAT共有很多代謝特性，但WAT貯藏能量，BAT則分解能量。成人BAT的作用不明，但最近有人提出它能誘導增加糖的攝取，而且人類BAT的基因特性顯示與肥胖和胰島素敏感性負相關。
脂肪組織是內分泌器官
脂肪組織是具有自分泌調節功能的重要的內分泌器官。它在肥胖相關的并發癥如血脂異常、IR、T2DM及低度炎癥等方面具有中心作用，并能增高心血管病和MS危險。現已明確，脂肪組織包括約50％的脂肪細胞及50％的其它細胞，包括前脂肪細胞、血管、神經、免疫細胞和白細胞。脂肪組織內的脂肪細胞、前脂肪細胞和巨噬細胞可分泌很多激素和細胞因子，包括IL-6、IL-8、IL-1β和MCP-1。現已證明，這些細胞因子有影響其它組織如肝臟和肌肉的能力。而且，脂肪細胞因子瘦素可影響食欲調節，其它因子對炎癥和血管生物學有重要影響。
脂肪細胞
脂肪細胞是很復雜的細胞。在正常情況下，它涉及到脂質的合成、貯存和抗炎分子的分泌，但它也能誘導分泌很多的炎癥因子如MCP-1和IL-6。通過內分泌和旁分泌信號轉運子的作用，所分泌的脂肪細胞因子能促進炎癥并改變脂肪細胞的胰島素敏感性。脂肪塊取決于脂肪細胞的數量的多小。脂肪細胞的數量是在青少年期定型的。脂肪質量的變化可引起脂肪細胞大小的變化。最近已經明確，人體脂肪細胞的更新率每年約10％。
脂肪細胞的質量隨著體脂的增多而增大，最多可達每個細胞0.7~0.8μg脂肪。此后，脂肪細胞數量更迅速增多。在肥胖者，脂肪細胞產生新脂肪細胞的能力降低。Tschoukalova等發現，肥胖患者依脂肪部位而定衍變成前脂肪細胞的數量減少。最近研究發現間質前體細胞的數量在肥胖者是增多的，但前脂肪細胞分化成脂肪細胞的量是減少的，提示肥胖時前脂肪細胞的分化受損。因此，看來多數成年起病的肥胖與脂肪細胞的肥大有關，肥大的脂肪細胞比起其它肥胖相關的因子來，是與IR相關的最重要的肥胖因子。
大的脂肪細胞更易發生IR和溶脂，可釋放更多炎癥細胞因子和較少的脂聯素。在脂肪細胞還更多見于肥胖相關的代謝性疾病者。因此，脂肪細胞的相對數量可能是代謝活性及對環境改變反應最重要的因素。
代謝綜合征的特征
MS一詞包括高血壓、血脂異常、糖耐量受損（IGT）和IR，全部是與肥胖相關的變量。伴有低度慢性和系統炎癥、功能異常的脂肪組織，與代謝和血管病理改變相關聯，包括血脂異常、低度炎癥和IR，是T2DM和心血管病的標志。然而，還涉及到生活方式因素及較低程度的遺傳因素。
內臟和皮下脂肪組織
高水平的內臟脂肪是IGT、IR和CVD的獨立危險因素。內臟脂肪指的是腹內脂肪，包括或多或少的內膜和腸系膜脂肪組織。內臟脂肪在男性約占20％，而絕經前女性僅占約6％。一種男性危險狀態以腹部肥胖為特征。內臟中增大的脂肪細胞以溶脂狀態增強而對胰島素的抗溶脂作用發生抵抗為特征。腰圍是機體動脈周圍和小動脈周圍脂肪的指標。腰圍是一項容易測量的代謝危險指標，常用于檢出MS的個體。然而，不要忽略腹部皮下脂肪的不同作用，占總脂肪組織的80％是由皮下脂肪構成的。
內臟和皮下脂肪組織沉積具有結構性生物學差別，其生理作用是獨特的。即使兩種脂肪都具有能量庫作用，以維護系統平衡，但在脂質代謝、脂肪細胞因子產生和脂肪細胞分化的水平上有差異。在對飲食和運動方面可能具有重要性。內臟脂肪分泌高水平輔助因子，脂聯素和炎癥標志物，如IL-6、IL-8、血管緊張素原和PAI-1。
FFA溶脂率，肥胖者比健康人約高50％，上身肥胖者比下身肥胖者更高。然而，腹部皮下脂肪可能是循環FFA水平增高的重要來源。內臟肥胖者FFA代謝和內分泌功能的改變意味著內臟脂肪組織涉及到MS的病理生理，但這并不排除皮下脂肪組織的貢獻。
TNF-a和IL-6
幾項研究表明TNF-a和IL-6都涉及到肥胖相關的IR，而TNF-a是最重要的炎癥介質之一。與IL-6不同，TNF-a不是由脂肪細胞分泌而是脂肪組織中浸潤的巨噬細胞起著一種旁分泌及/或自分泌因子的作用分泌的。業已證明，脂肪組織是循環IL-6的重要來源，且也與BMI和脂肪細胞大小有關。已知TNF-a和IL-6可促進脂肪溶解和FFA的分泌，可致肝糖產生增加和IR。這兩種細胞因子都損害細胞因子分化，而不促進炎癥。而且，IL-6不僅促進脂肪組織而且促進內皮細胞和肝細胞的炎癥。
最近的一項對肥胖者進行的研究，將肱動脈脂肪因子水平與門脈循環相比較，以評價內臟脂肪通過分泌炎癥細胞因子進入內臟脂肪的門脈循環，結果支持系統炎癥的可能性。作者發現，IL-6分泌進門脈增加50％。但在炎癥細胞因子檢測中，沒有其他差別。他們還發現，在門靜脈中IL-6和系統CRP之間存在直接關系。這些發現表明內臟脂肪是IL-6分泌的一個重要場所，并提供腹部肥胖者內臟脂肪和系統炎癥各種可能的關聯。
在超重男性進行的一項研究表明，循環IL-6與內臟脂肪相關，TNF-a與全身肥胖相關。這些結果支持如下假說：IL-6介導與內臟脂肪過多有關的炎癥狀態，TNF-a似乎是導致全身肥胖的IR。
異位脂肪積聚
異位脂肪是指TG沉積在正常僅含少量脂肪的非脂肪組織細胞內。一種正能量平衡產生類似脂肪營養不良的類型，過多的脂肪積聚在肝臟、骨骼肌和胰腺，表明脂肪組織不能將營養性脂肪與這些器官分隔開。脂肪沉積于骨骼肌和內臟與IR和心血管病相關。
肝臟和肌肉中脂肪積聚是T2DM的一種新標志。在胰腺已顯示脂肪積聚出現在糖介導的胰島素產生受抑制之前。在脂肪負荷過多的心臟，代謝調節不良誘導IR引起糖氧化受損，最終導致心衰。現在認為，異位脂肪積聚是MS的一部分。然而，雖其有害作用的證據是很強的，但異位脂肪積聚是否先于IR尚不清楚。
心包脂肪組織
心包脂肪組織具有代謝活性，且是FFA的來源。幾種生物活性脂肪因子如脂聯素、TNF-a、IL-1、IL-6、神經生長因子和抵抗素等，這些因子有的可能影響心血管功能和形態，從而，直接引起脂肪細胞增多及IR相關的心血管并發癥的發生。心包脂肪反映心臟和內臟脂肪細胞，并與頸動脈內中膜厚度（IMT）、血管僵硬度、及在疾病進展中起重要作用的炎癥相關。有冠脈病變者顯示巨噬細胞浸潤入心包脂肪增多，提示慢性炎癥的一種狀態。
心包脂肪組織通過旁分泌及/或致炎細胞因子直接分泌，也可影響冠脈和和心臟，心包脂肪比皮下脂肪有更高的FFA和TG攝取率，但也有更高的FA分解率。
血管周圍脂肪
血管周圍脂肪組織（PAT）以變化的數量圍繞著血管，是對循環因子和局部刺激起反應由血管外膜產生的。PAT一直被認為是動脈的一種被動的結構支持。然而，它在調節血管張力并釋放脂肪細胞衍生的血管松弛因子進入血管方面，可能起活性作用。卡路里過多和不活動增加PAT沉積，可能有不利后果。PAT增加提示介導見于肥胖者與血管僵硬度增加有關的形態改變。
IR
與相似程度的肥胖而糖耐量正常者相比，大脂肪細胞更多見于IGT和T2DM患者。脂肪細胞分化受損看來是T2DM進展的重重因素。胰島素有幾種功能，包括將營養物質轉運入細胞、基因表達和能量穩定的調節。它對很多的靶組織并通過很多不同的的細胞內信號瀑布起作用。細胞內FFA水平增高可鈍化對胰島素的反應和隨后的代謝作用。
胰島素受體基質（IRS-1）是胰島素信號通路的關鍵因子，不能激活IRS-1可引起系統IR。抑制IRS-1的磷酸化可由炎癥因子如TNF-a 和IL-6誘導，但可通過Toll樣受體(TLR)或細胞內分子如脂質和反應性氧自由基（ROS）的激活。TNF-a和IL-6受體活性可誘導重要的炎癥活動子即Iκβ激酶（Iκκβ）和Janus激酶（JNκ）的活性。JNK也可被FFA和內質網張力激活。Iκκβ不使IRS-1磷酸化，但通過NFκβ的激活引起IR。細胞因子信號（SOCS）受抑制是通過干擾酪胺酸磷酸化或通過降解IRS-1 蛋白體，來抑制胰島素對IRS-1的作用。
由于異位脂肪沉積在胰腺，加上脂肪細胞中胰島素受體活性降低，結果胰島素產生減少，可引起胰島素刺激的糖轉運受損，抗溶脂作用降低，FFA釋放量增多，前脂肪細胞分化受損，脂蛋白脂酶活性降低。這些作用可致IR、T2DM和心血管病的發生。
脂肪組織中巨噬細胞浸潤
脂肪組織中有兩種巨噬細胞：居留/組織（或激活的）巨噬細胞和炎癥巨噬細胞。在重度肥胖者內臟脂肪中的巨噬細胞數量高于SV，這與內臟脂肪在IR中有更突出作用的觀點相一致。單核/巨噬細胞浸潤到脂肪組織可能由脂肪細胞增大所啟動。脂肪細胞增大可能與生理應激、ROS產生增加、FFA和炎癥細胞因子增加有關。這些細胞因子之一，自巨噬細胞分泌的MCP-1看來是最重要的。MCP-1表達在炎癥性巨噬細胞標志物之前，提供這樣的證據：除了巨噬細胞，別的細胞也產生MCP-1。肥胖者的循環單核細胞處于炎癥狀態，而且是內皮細胞功能不全的主要扮演者。血中單核細胞轉移到脂肪組織是一種復雜的機制，需要其所附著的單核和內皮細胞上粘附分子的表達。轉移到脂肪組織后，單核細胞分化為炎癥性巨噬細胞。
浸潤的炎癥性巨噬細胞，構成脂肪組織中炎癥介質特別是TNF-a的主要來源，它們可能與脂肪細胞起協同作用放大局部炎癥。對TNF-a的中和抗體在3T3-L1脂肪細胞和巨噬細胞株共同培養時，顯示可抑制炎癥，提示TNF-a是脂肪細胞中一種重要的巨噬細胞衍生的炎癥介質。居留巨噬細胞有低水平的促炎細胞因子產生，但能因血單核細胞聚集和活性增高而激活。巨噬細胞浸潤到脂肪組織可引起肥胖者局部或系統代謝作用。然而，大多數巨噬細胞分布于壞死脂肪細胞周圍。肥胖者壞死脂肪細胞的數量顯著增加。例如，Gnti 等報道，肥胖者脂肪組織中，90％以上的巨噬細胞位于死亡的脂肪細胞周圍。他們還發現，脂肪細胞死亡與脂肪細胞大小呈正相關，提示脂肪細胞死亡有助于介導局部巨噬細胞浸潤。提出脂肪細胞中的炎癥需要一個旁分泌回環，涉及到自脂肪細胞分泌的FFA和自巨噬細胞釋放的TNF-a，導致單核細胞聚集的進一步加倍。
血管分泌信號
過多攝入卡路里可引起圍繞心臟及其主要分支周圍的血管脂肪沉積增多。血管周圍脂肪組織增多、脂肪因子過度產生、管周脂肪沉積到動脈的信號，“外到內信號”，這種情況可能引起炎癥和動脈粥樣硬化。管周脂肪還被認為是脂肪組織內的異位，起著一種完整器官的作用。引起旁分泌信號和血管對血管信號“血管分泌信號”。胰島素具有迅速增加血流到骨骼肌和增加毛細血管的作用。這取決于它對擴張毛細血管前動脈的作用。細胞因子中，對胰島素作用和NO最有效的抑制劑是TNF-a，提示高濃度局部細胞因子可引起胰島素激活內皮細胞NO合酶的作用受抑制，并增加內皮素-1釋放，從而使小動脈收縮。
脂聯素的作用
在1995和1996年，四個不同的組織獨立地檢出了脂聯素。它屬于補體1q家族，形成特有的多聚體，其中高分子量（HWM）多聚體似乎是最重要的。HWM多聚體與其它多聚體的比例是代謝性疾病的獨立危險因素。脂聯素在脂肪組織中表達豐富，循環水平較高，5~20μg/ml。脂聯素水平與內臟肥胖呈負相關，比皮下脂肪更甚。
Kim等報道，雖然ob/ob大鼠脂聯素過度表達引起血糖和胰島素水平正常化及TG和FFA水平的改善，但大鼠由于脂肪細胞增生變得極端肥胖。盡管肥胖，脂肪組織中存在的巨噬細胞很少，符合新的胰島素敏感的脂肪細胞分化增多。
脂聯素和血管系統
脂聯素對多種組織有作用。例如，有肌肉中，它減輕IR。在動脈中，它減輕動脈粥樣硬化和內中膜厚度。它對毛細血管和心臟也有作用。
脂聯素在幾個方面減弱炎癥作用，它減少人主動脈內皮細胞中TNF-a刺激的E-選擇素、血管細胞粘附分子（VCAM-1）和IL-8的表達。它還抑制TNF-a誘導的核因子的活性，防止平滑肌細胞的增殖和移行。脂聯素抑制泡沫細胞形成及血小板聚集和T細胞聚集。業已顯示，脂聯素也是內皮細胞NO合酶的重要調節劑，后者是內皮功能和血管緊張素的主要決定因素。
結論
脂肪組織對IR的發生和全身胰島素敏感性的調節是一個中心因素，它對血管并發癥的發生也起著重要的作用。其它組織如肝臟、胰腺、骨骼肌、心臟和大腦中的脂肪組織，具有調節局部和系統過程的能力。脂肪組織塊的增加，可引起巨噬細胞浸潤和炎癥增強。由脂肪組織產生的脂肪細胞因子，可損害胰島素信號和糖攝取的關鍵蛋白。此外，它所分泌的脂肪細胞因子，可促進動脈壁內皮細胞功能不全，單核細胞粘附，血管重構和泡沫細胞形成，進而可引起心血管并發癥。隨著脂肪沉積增加，脂聯素水平降低，可引起肥胖相關的血管并發癥。（胡世紅譯）
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