http://www.nature.com/nature/journal/v539/n7628/full/nature20411.html
根據2015年聯合國關于世界人口老齡化的報告，全球60歲及以上人數預計將在未來35年增加一倍，達到21億人。增加的大部分來自發展中國家，不過80歲以上老年人口增加主要來自發達國家。
隨著地球人口老齡化時代的來臨，阿爾茨海默病和相關神經退行性疾病將是最可怕的疾病。所有人隨著年齡增長大腦會出現一些特征性改變，這些改變和神經退化的早期表現比較類似，這引起了學術界關于這些改變病理意義的爭論(圖1)。免疫細胞和細胞分泌的活性因子是組織內穩態的重要因素，在大腦衰老和神經退行性變過程中發揮關鍵作用，不過理解和控制衰老的免疫反應是比較大的挑戰。大腦是老化的敏感器官，大腦局部、全身和來自環境的信號都容易對大腦產生影響。動物模型表明，循環系統尋找加速或延緩大腦老化的因素。
以人群為基礎的解剖研究發現，許多沒有被診斷為神經系統疾病的老年人大腦也存在淀粉樣斑塊、神經原纖維纏結、路易小體、dna結合蛋白43、突觸萎縮、神經元丟失和腦容量減少等神經退行性疾病的典型病理表現。這種表現存在很大個體差異，特定病變常常局限于特定腦區。現在還不清楚到底什么原因導致這些病變，也不能區分這是屬于神經推行性疾病的早期表現還是僅僅因為大腦老化。另外也存在一些老化相關的大腦亞細胞結構改變，例如交聯的蛋白質、多糖和脂類分子在細胞外或神經膠質細胞或神經元細胞內積聚。盡管這些結構大多數沒有被深入研究，在神經退化疾病中的意義也不清楚。但是這些結構很可能會造成大腦功能的減退。
隨著年齡增長，大腦內異常蛋白質和包涵體增加提示蛋白質穩態被破壞。越來越多實驗證據支持一種假說，根據這一假說，正常老化過程中生物大分子氧化無法被溶酶體降解，這導致細胞產生更多沒有消化功能的溶酶體。一個比較典型的衰老現象就是溶酶體降解脂褐質的能力下降，導致脂褐質沉積。同樣，受損的蛋白質和細胞死亡的增加無法被細胞吞噬過程清除，也會導致溶酶體積累。
研究發現，老年人大腦內小膠質細胞內不溶性脂褐質溶酶體包含體增加，神經退行性疾病患者大腦也存在更多這種改變，腦內溶酶體蛋白質和酶活性增加。神經元和其他細胞類型也存在異常內涵體、溶酶體和自噬體。這些表現和大腦老化的因果關系仍不十分明確。但是破壞自噬相關基因會加重淀粉樣前體和Tau蛋白過表達動物蛋白沉積。提示自噬是對抗衰老相關蛋白沉積的因素。由RNA和蛋白質組成的應激顆粒增加與萎縮性脊髓側索硬化癥和額顳葉癡呆有關。大腦應激顆粒增加與淀粉樣前體和Tau蛋白過表達動物腦內病理改變相關。這些研究說明蛋白質穩態在大腦功能中的重要性，提示老齡化和神經退行性變是因為蛋白質穩態喪失。
大腦中蛋白質異常的意義主要來自這種變化和癡呆的臨床表現以及高壽者大腦結構改變的關系，如在一個認知正常老年人的大型系列大腦研究項目中，發現正常高壽老年人大腦幾乎全部都存在tau蛋白沉積，大約50%存在淀粉樣蛋白或TDP43沉積，大約1/5存在α-synuclein沉積，這些病變應該考慮存在相關性神經退化。90歲及以上老人大腦質量平均比50歲健康人少11%，意味著超過150 g的腦組織已經消失。造成大腦質量減少的原因可能是神經元或神經膠質細胞死亡，也可能是髓鞘和腦脊液等減少造成。確定這種改變是神經退化或僅僅是正常大腦衰老的后果十分重要。
相反，對一組90歲和百歲以上老人癡呆患者進行的病理學研究發現，大約12%沒有典型的病理改變，23％屬于AD特征，另外45%屬于混合病變。在腦脊液生物標志物的研究和正電子發射斷層掃描結果也存在類似表現。大約30%的無認知異常的老年人存在異常標志物。當然這些老年人可能是病理性認知障礙的亞臨床階段。另外25%認知健康的老年人和輕度認知障礙患者大腦沒有出現Tau蛋白和淀粉樣蛋白改變。
總之，老年人認知功能障礙的臨床表現和大腦病理結構之間并沒有必然的關聯。這種現象的內在原因需要進一步深入研究。
