阿爾茨海默病（AD）的三個(gè)主要風(fēng)險(xiǎn)因素：年齡、APOE ε4和性別（點(diǎn)擊了解更多~），都對代謝有很大的影響，提示AD可能是一種代謝疾病。近年來，高通量代謝組學(xué)技術(shù)的發(fā)展使得同時(shí)檢測機(jī)體內(nèi)上百種的代謝物成為可能，并且也發(fā)現(xiàn)了與以上三種風(fēng)險(xiǎn)因素相關(guān)聯(lián)的代謝物。有研究發(fā)現(xiàn)這些受年齡、APOE ε4和性別影響的代謝物在AD中似乎可以獨(dú)立于這些風(fēng)險(xiǎn)因素發(fā)生改變。在AD和代謝物關(guān)系的研究中，大部分都將性別和APOE ε4作為協(xié)變量用于校正，然而，AD和代謝物之間的關(guān)聯(lián)是否會(huì)因?yàn)樾詣e和APOE ε4狀態(tài)的不同而不同呢？
該項(xiàng)研究使用了阿爾茨海默病神經(jīng)影像學(xué)計(jì)劃（ADNI）隊(duì)列中的代謝組學(xué)數(shù)據(jù)，通過分析性別和APOE ε4狀態(tài)與A-T-N生物標(biāo)志物（A：CSF Aβ1–42水平；T: CSF p-tau 水平；N：腦葡萄糖攝取（FDG-PET））的關(guān)聯(lián)，對這一問題進(jìn)行了解答。
圖1. 研究基本原理圖（A）和流程圖（B）
該研究使用了CSF生物標(biāo)志物、FDG-PET和139個(gè)代謝物的血清代謝組學(xué)數(shù)據(jù)來研究性別和AD與代謝作用的關(guān)系。在1517個(gè)ADNI參與者中，1082個(gè)有CSF Aβ1–42 和p-tau數(shù)據(jù)，1143個(gè)有FDG-PET數(shù)據(jù)。既往研究已經(jīng)報(bào)道了很多和APOE位點(diǎn)相關(guān)的代謝物并且發(fā)現(xiàn)了一些血液代謝物和AD生物標(biāo)志物之間校正性別影響后依然存在的顯著關(guān)聯(lián)。此次研究主要為以往研究補(bǔ)充并解答以下三個(gè)問題（圖1）：（1）外周代謝物的性別差異是因?yàn)锳D發(fā)生而出現(xiàn)的嗎？（2）代謝物與A-T-N生物標(biāo)志物之間的關(guān)聯(lián)會(huì)因性別而改變嗎？（3）一些代謝物和A-T-N標(biāo)志物的關(guān)聯(lián)在不同性別間可能存在差異，APOE ε4狀態(tài)是否會(huì)進(jìn)一步影響這種關(guān)聯(lián)?
該研究首先檢測了139個(gè)血液代謝物水平的性別差異在AD患者、MCI患者和認(rèn)知正常參與者中是否不同。結(jié)果表明108個(gè)代謝物在校正了年齡、BMI等因素后與性別顯著相關(guān)。所有的鞘磷脂（SMs）和大部分的磷脂酰膽堿（PCs）在女性中水平更高，大部分的生物胺、氨基酸和酰基肉堿在男性中水平更高。其中，53個(gè)代謝物在各組內(nèi)也存在性別差異，14個(gè)在3個(gè)組內(nèi)均無差異，有8個(gè)代謝物只在AD組中有差異，7個(gè)代謝物只在MCI組中有差異，6個(gè)代謝物在正常組中有差異。所有這些有性別差異的代謝物都沒有超過108個(gè)代謝物的范圍。因此，該研究并未得出證據(jù)表明血清代謝物水平的性別差異受MCI或AD發(fā)生的影響。
為了研究性別對AD和代謝物水平之間關(guān)聯(lián)的影響，該研究對139個(gè)代謝物水平和三個(gè)A-T-N生物標(biāo)志物分別進(jìn)行了回歸分析。結(jié)果分為以下幾類：（1）同質(zhì)性效應(yīng)：代謝物與標(biāo)志物之間的關(guān)聯(lián)在男女中不存在顯著差異（異質(zhì)性P值 > 0.05）；（2）異質(zhì)性效應(yīng)：代謝物與標(biāo)志物之間的關(guān)聯(lián)在男女中存在顯著差異（異質(zhì)性P值 < 0.05）或存在顯著的性別-代謝物互相作用，符合Bonferroni顯著性的代謝物和標(biāo)志物之間的關(guān)聯(lián)也被稱為性別特異性的效應(yīng)。如圖2所示：
（1）同質(zhì)性效應(yīng)：主要分布在一、三象限的對角線附近，有3種PCs（PC ae C44:4, PC ae C44:5, PC ae C44:6）和Aβ1–42顯著相關(guān)；有5種PCs（PC ae C44:4, PC ae C44:5, PC aa C32:1, PC aa C32:0, PC ae C42:4）與腦葡萄糖攝取相關(guān)。
（2）異質(zhì)性效應(yīng)：主要分布在二、四象限，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有15種代謝物存在此種效應(yīng)，Aβ1–42有2種（男性：蘇氨酸；女性：纈氨酸），p-tau有10種（男性：PC ae C36:1、PC ae C36:2、天冬酰胺、甘氨酸、SM (OH) C16:1；女性：酰基肉堿 C5-DC/C6-OH、C8、C10和C2，組氨酸），F(xiàn)DG-PET有3種（男性：PC ae C40:2、酰基肉堿 C16:1；女性：脯氨酸）。這些代謝物均與能量代謝相關(guān)，如酰基肉堿類與脂質(zhì)代謝，甘氨酸、纈氨酸和脯氨酸與生糖和生酮代謝，天冬酰胺和組氨酸與能量穩(wěn)態(tài)，說明男女之間存在能量代謝的差異。
（3）性別特異性效應(yīng)：男性特異性的效應(yīng)主要是蘇氨酸和CSF Aβ1–42（正相關(guān)）以及C16:1和FDG-PET（負(fù)相關(guān)）。女性特異性的效應(yīng)是酰基肉堿C10和p-tau，高水平的酰基肉堿C10和高水平的CSF p-tau相關(guān)聯(lián)。酰基肉堿C10與脂質(zhì)能量代謝相關(guān)，女性中該代謝物水平更高，說明女性對能量需求更高，提示在AD中女性可能更早對線粒體損傷出現(xiàn)的產(chǎn)能降低表現(xiàn)出易感性。
圖2. 與A-T-N生物標(biāo)志物相關(guān)的代謝物的性別效應(yīng)異質(zhì)性
對代謝物的效應(yīng)分別進(jìn)行性別和APOE ε4狀態(tài)的分層，發(fā)現(xiàn)有些代謝物同時(shí)在這兩種分層中都與AD標(biāo)志物存在異質(zhì)性效應(yīng)。為了明確是否存在亞組特異性，該研究根據(jù)不同的性別和APOE基因型對人群進(jìn)一步分組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在攜帶APOE ε4的女性中存在幾種亞組特異性的代謝物效應(yīng)：3種高水平的PCs（(PC ae C42:4, PC ae C44:5, and PC ae C44:6)）和CSF Aβ1–42相關(guān)，高水平的酰基肉堿C10和CSF p-tau相關(guān)，高水平的脯氨酸與低腦葡萄糖攝取相關(guān)（圖3）。
圖3 攜帶APOE ε4的女性脯氨酸水平與腦葡萄糖攝取的組間特異性關(guān)聯(lián)
綜上，該研究發(fā)現(xiàn)了代謝物存在性別差異和APOE ε4狀態(tài)的差異，并且表現(xiàn)出差異的代謝物大多與能量代謝相關(guān)。以上結(jié)果可能對AD研究有以下幾點(diǎn)啟發(fā)：（1）這些差異可以解釋不同研究之間代謝組學(xué)結(jié)果的不一致，因?yàn)椴煌芯筷?duì)列中參與者的性別和APOE ε4占比不同；（2）研究中對性別等因素的普遍校正，可能會(huì)掩蓋這些因素本身對代謝物的作用。因此，根據(jù)群體間的差異對疾病進(jìn)行亞組分析并對不同亞組進(jìn)行靶向的藥物研發(fā)和個(gè)體化的精準(zhǔn)治療，可能才是未來AD藥物臨床試驗(yàn)的方向。
參考文獻(xiàn)：
Matthias Arnold et al. Sex and APOE ε4 genotype modify the Alzheimer's disease serum metabolome. Nat Commun. 2020;11(1):1148.
