哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTORC1，Mammalian Target of Rapamycin Complex 1)能調(diào)節(jié)機體代謝和細胞生長來對營養(yǎng)物質(zhì)、生長和致癌信號產(chǎn)生反應(yīng)。日前，一篇發(fā)表在國際雜志Molecular Cell上題為“mTORC1 stimulates cell growth through SAM synthesis and m6A mRNA-dependent control of protein synthesis”的研究報告中，來自美國西北大學(xué)等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，很多癌癥或許都會攔截mTOR代謝通路來促進癌癥生長和增殖，并抑制減緩腫瘤生長的信號通路。
通過利用蛋白質(zhì)合成通路來抑制關(guān)鍵材料的產(chǎn)生或許能作為一種減緩腫瘤生長的有效策略；在癌細胞中，mTOR一直處于開啟狀態(tài)，即其能刺激生物合成來促進腫瘤細胞生長和增殖，這種抑制劑或能與其它療法聯(lián)合使用來強烈降低腫瘤的生長；mTOR信號通路能在營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)充足的情況下來調(diào)節(jié)細胞的生長，并幫助控制整個機體的代謝狀況，該途徑或能作為一種傳感器，如果細胞能獲得足夠的營養(yǎng)物質(zhì)，那么這一通路就會激活并促進蛋白質(zhì)的生物合成。
在很多癌癥中，mTOR信號通路能被一直激活，并能促進癌細胞的異常生長和增殖，在諸如淋巴管肌瘤病（LAM）和結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）等罕見遺傳性疾病中，這一通路往往會被上調(diào)，其中的非癌變組織會在機體多個部位生長。然而，目前研究人員對于mTOR激活在癌癥和腫瘤綜合征中的特殊效應(yīng)并沒有進行充分地研究，本文研究中，研究人員利用癌癥小鼠模型和癌細胞系進行研究調(diào)查了癌細胞是如何利用mTOR的。他們發(fā)現(xiàn)，包括乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤等多種類型的癌癥往往擁有不同的mTOR調(diào)節(jié)機制，但所有癌癥都會表現(xiàn)出激活mTOR的特殊基因。研究者Ben-Sahra教授說道，癌癥中往往有驅(qū)動這些事件發(fā)生的不同突變，但其都有一個共同點，那就是較高水平的mTOR信號。
mTORC1所介導(dǎo)的生物學(xué)通路。來源：DOI:10.1016/j.molcel.2021.03.009
這種激活與正常細胞是不同的，因為mTOR信號對于所有的細胞生長都非常關(guān)鍵，癌癥驅(qū)動的mTOR激活會特異性地產(chǎn)生大量的S-腺苷蛋氨酸（SAM），其是一種蛋白質(zhì)合成所需的代謝產(chǎn)物。研究人員并不想靶向作用機體中每個地方的mTOR，因為這或許會產(chǎn)生一些討厭的副作用，但這種新型代謝通路對于癌癥生長非常重要，因為其處于高度激活狀態(tài)。為了研究這一現(xiàn)象，研究人員開發(fā)了一種異種移植模型，即將患者機體衍生的癌細胞移植到小鼠體內(nèi)并對這些受試小鼠應(yīng)用SAM抑制劑，盡管這些抑制劑最初是被用作生物醫(yī)學(xué)研究而設(shè)計的工具，但其同樣也能減緩癌癥生長且并不會產(chǎn)生嚴重的副作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有增殖的癌細胞都受到了影響，但小鼠機體并未表現(xiàn)出任何明顯的副作用。因此，這種抑制劑或能作為一種新型工具來輔助患者的癌癥治療。
SAM抑制劑能明顯降低人類乳腺癌模型中癌癥的生長。 圖片來源：DOI:10.1016/j.molcel.2021.03.009
研究者Elodie Villa指出，進一步研究后我們發(fā)現(xiàn)，mTORC1能通過控制蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶2α（MAT2A，methionine adenosyltransferase 2 alpha）的表達來刺激主要甲基供體SAM的合成，作為mTORC1的下游轉(zhuǎn)錄因子，c-MYC能直接與MAT2A的內(nèi)含子1結(jié)合并促進其表達。此外，mTORC1還能增加WTAP（Wilms腫瘤1相關(guān)蛋白，Wilms’ tumor 1-associating protein）蛋白質(zhì)的豐度，WTAP是人類N6-甲基腺苷（m6A）RNA甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體的正向調(diào)節(jié)亞基。通過控制MAT2A和WTAP的水平，mTORC1的信號就能刺激m6A的修飾來促進蛋白質(zhì)的合成和細胞生長，MAT2A抑制所導(dǎo)致的胞內(nèi)SAM水平的下降會降低m6A的RNA修飾水平、蛋白質(zhì)的合成率以及腫瘤的生長。
綜上，研究人員發(fā)現(xiàn)，mTORC1或能通過控制SAM和WTAP的水平來調(diào)節(jié)m6A的RNA修飾從而來啟動合成性細胞生長的翻譯機制。（生物谷Bioon.com）
原始出處：
Elodie Villa，Umakant Sahu，Brendan P.O’Hara, et al. mTORC1 stimulates cell growth through SAM synthesis and m6A mRNA-dependent control of protein synthesis, Molecular Cell (2021). DOI:10.1016/j.molcel.2021.03.009
