圖片來源：pixabay
醫學研究需要在臨床試驗開展之前進行預注冊，明確試驗需要測定的數據。按照臨床試驗的“金標準”，試驗只能檢測預定的數據，而不能隨意檢測其他的數據。然而，根據COMPare組織對世界頂級醫學期刊的檢測結果，近20%的論文沒有如實報道試驗結果。在比例最高的期刊中，這一數值甚至達到80%。醫學期刊的如此亂象，會帶來什么隱患？這一現象背后，又是一場怎樣的博弈？
撰文 | 楊心舟
維護數據的金標準
醫學論文的不可重復性逐年嚴峻，在這一背景下，COMPare組織應運而生。具體來說，其成立的目的就是檢測醫學論文中的結果轉變（outcome swtiching）現象。在臨床試驗開始之前，所有在試驗中測量的指標都需在試驗規劃中定下來。比如，研究覺得某藥物對血壓有積極作用，那就可以計劃檢測治療一年后的血壓。同時，這些計劃必須經過臨床試驗注冊，之后不能更改。如果試驗最后報道的不是血壓，而是其他指標，那就屬于結果轉變。
這項規定的意義在于，防止研究者在做完試驗之后胡亂檢測指標。同樣以治高血壓藥為例，假如研究者在臨床試驗后發現藥物對血壓無效，決定胡亂檢測一些指標。結果，研究者誤打誤撞，發現其可以促進傷口愈合，于是標榜這種藥可以治療傷口。這樣的結果是不符合臨床試驗標準的，也就是假陽性。而預定觀測指標，能夠避免這一錯誤的發生。
臨床試驗的論文中，所有的數據都應該報道預定的觀測指標，如果報道了不符預定指標的其他項目，必須在文獻中注明，并解釋原因。這是臨床試驗應該遵循的“金標準”，但實際情況卻是，多數臨床試驗選擇報道非預定的指標，并且未給出任何標注和解釋，這對后期的臨床判斷來說是極大的隱患。
為了減少這種情況，醫學界五大期刊——《內科醫學年鑒》（AIM）、《英國醫學雜志》（BMJ）、《美國醫學會雜志》（JAMA）、《柳葉刀》（Lancet）和《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）聯合簽署了臨床試驗報告統一標準（CONSORT），該標準制定了一系列的規定，來保證論文發表數據都是提前登記注冊的。期刊也都表示在接受文章、審核之前會嚴格執行CONSORT標準，并且如果在文章發表之后，任何讀者發現有違反標準的情況，可以投遞修正信，期刊也會審核后附在文獻后同時發表。
期刊并未按章辦事
那么期刊是否會按章行事？COMPare項目負責人Ben Goldacre和同事們一同檢測了五大期刊超過六周的醫學論文，并且將所有正確和不正確執行CONSORT標準的結果都列舉出來。
在此次項目中，一共檢測了67項醫學試驗。分析結果顯示，平均76%的研究論文的主要結果按照了預定指標進行報道，其中BMJ按章執行占比最低只有25%，JAMA最高達到81.8%。但到了次級結果還能按標準報道的平均水平降到了55%。在所有的醫學論文中，平均每篇論文都新增了5.4個全新但未經聲明的結果，占比達到13.7%。
但是這并不只是研究者一方的問題。作為簽署了CONSORT標準的發表機構，這些學術期刊也并未恪盡職守，許多已經發表的文獻并未完全展示所有的研究成果。平均19.4%的研究主要結果并未全部報道出來，其中遺漏程度最高的AIM達到80%。
在發現如此多的漏洞后，Goldacre團隊也向各大期刊匯報了情況。根據CONSORT標準，期刊都需要對情況進行審核并如實匯報出來。但結果卻不盡人意，在針對問題數據寄出的58封信件中，最后發表并聲明更正的只有23封，連一半都不到。其中寄給JAMA的11封以及NEJM的20封修正信，1封都沒有發表。即使信件最后被發表了，審核過程也平均長達99天，最長的近一年后才被發表。
NEJM是醫學期刊中影響因子最高的期刊，但在Goldacre的測試中，16篇NEJM學術期刊一共添加了65項非預定指標的結果，其中只有2項進行了標注。對于兩家未發表任何修正聲明的期刊，Goldacre也曾試圖進行溝通了解拒絕發表的原因，但得到的卻是不能接收更正的回信。
他在COMPare的網站上也公開了與NEJM期刊編輯的來往書信。來自NEJM的編輯在回信中寫道，“期刊用于相關性資料的部分非常有限，因此我們要從大量的來信材料中進行選擇，評判，”言外之意是不會將所有的修正信都展示出來，“盡管NEJM簽署了CONSORT標準，但是不代表我們認可，我們認為作者沒有必要遵循CONSORT標準，對于新加的結果我們也單獨進行了同行評議和審核。”
在來來回回的信件中，許多編輯都表示不能理解COMPare組織存在的目的是什么，很多人認為它就是一個以CONSORT標準對期刊進行檢測的組織。與這些期刊編輯一樣，許多論文作者也誤解了CONSORT規則以及預注冊在共享試驗計劃方面的作用。一些人甚至稱COMPare項目是該研究群體的“門外漢”。
對此，Goldacre解釋道：“我們這么做，是為了遏制現在在臨床試驗中盛行的結果轉換現象，因為結果轉變會直接影響后面的臨床決定。”
科學界力圖消滅假數據
除開COMPare組織，同樣也還有其他組織致力于挖掘這些消失和錯報的試驗數據，被稱作RIAT（恢復隱藏和丟棄試驗支持中心）的機構同樣也在做這么一件事，他們認為許多生物醫學試驗文獻沒有報道所有的結果，或者以一種不正確的方式對其進行了詮釋。從2013年成立該機構以來，獲得的成效卻非常少，除了找出隱藏數據所需的時間長，期刊的不配合或者數據供給不足也是重要原因。2018年，美國科學公共圖書館（PLoS）站出來支持了RIAT組織，并聯合宣稱將投入15萬美元進行合作，改善學術文獻的漏洞。
這種對試驗數據要進行預期計劃的專業其實并不只有醫學，在去年Science就以“越來越多的科學家選擇提前注冊要進行檢測的結果，你呢？”為標題發文，呼吁科學界行動起來，不要在試驗開始后為了湊出一篇文章去測很多沒有意義的數據。
心理學，基礎研究中實驗數據虛假和無法重復的重災區。為了打破這種窘境，心理學研究也開始效仿醫學研究，引入了預注冊（Preregistration）的方式。這一舉措，不僅僅只是為了撥開讓心理學研究上的陰云，同時這也能讓研究者按照詳實的計劃來完成實驗，而不會因為隨意檢測而扭曲了事實本身。從2012年開始，在開發科學框架中，推行預注冊方式發表研究的期刊逐年遞增，幾乎每年都在翻倍。現今已經超過120家雜志或期刊選擇了預注冊的方式進行研究報道。
但就像NEJM的幾位編輯回信一樣，并不是所有人都認同這一行為。Susan Goldin-Meadow，《心理科學》的聯絡人就表示，“如果我們開展試驗之前就標注好了條條框框，那還怎么會做出新的發現？” 埃因霍芬理工大學的Anne Scheel同樣也表達了要完全保證按照預注冊的規劃來執行很困難，“你完全沒法保證哪一組將成為最佳的對照組。”
為了讓預注冊的試驗計劃更容易成功，加州大學伯克利分校的Leif Nelson也建立了一個網站給研究者提供簡易試驗目標設計。或許，目前還無法說出預注冊這種方式是好是壞。但它至少提醒科學家，要更加嚴謹地對待自己的實驗過程以及數據。尤其是在醫學研究上，每一個數據都對臨床操作具有極大的意義。
在醫學試驗上，任何微小的改變都應該被提出來，作為把關的期刊是義不容辭的，“我們希望期刊編輯能對我們的發現作出積極、有建設性和深思熟慮的回應。”Goldacre表示，但顯然，現在期刊完成的任務還遠遠不夠。
參考鏈接：
https://trialsjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13063-019-3173-2#Sec7
http://en.zicos.com/tech/i31116309-Despite-public-pledges-leading-scientific-journals-still-allow-statistical-misconduct-and-refuse-to-correct-it.html
http://compare-trials.org/methods#whyitmatters
https://blogs.plos.org/speakingofmedicine/2018/04/26/revealing-the-rest-of-the-iceberg-the-restoring-invisible-and-abandoned-trials-riat-support-center-grant-competitions/
http://compare-trials.org/blog/how-did-nejm-respond-when-we-tried-to-correct-20-misreported-trials/
https://www.sciencemag.org/news/2018/09/more-and-more-scientists-are-preregistering-their-studies-should-you
https://boingboing.net/2019/02/15/pre-specified-outcomes.html
《環球科學》2019年2月刊現已上市
