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1.運用元素分析法測定原研藥中輔料的含量

對于液體制劑，用元素分析法可以精準的定量輔料的含量。以莫西沙星滴眼液（商品名：Vigamox）為例，原研說明書[3]公布其輔料有：硼酸、氯化鈉、注射用水、可能含有鹽酸或者氫氧化鈉調節(jié)pH值用。元素分析法檢測出其氯化鈉的含量為0.7005g/100ml，硼酸的含量為0.3016g/100ml，由此就可以確認處方，完全避免了處方篩選過程，且用元素分析法可以保證自研仿制藥處方的輔料用量和原研處方完全一致，最大的保證了療效。

對于固體制劑，通過對鈉元素的檢測，可以速度確定處方中使用的崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等關鍵輔料的用量，對制劑的研發(fā)起到事半功倍的效果。同樣，對于制劑中常用的粘合劑羧甲基纖維素鈉、填充劑磷酸氫鈣亦可使用元素檢測，方便地測定出含量。

2.重量法測定制劑中不溶性輔料的用量

制劑中所常用的輔料除微晶纖維素、硬脂酸鎂外，基本都為可溶性輔料。對于使用微晶纖維素的原研制劑，用100ml水分別溶解原研制劑和自研制劑，過濾干燥后測定不溶物的重量，從而測算出原研制劑中微晶纖維素的用量，避免盲目擬定處方中微晶纖維素的用量進行處方篩選。例如在琥珀酸普卡必利片（prucalopride succinate Tablets）項目的開發(fā)中，可以查詢到原研中輔料的種類為一水乳糖、微晶纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂（Magnesium stearate），且在歐盟公開的原研資料[5]中規(guī)格為1mg的片劑中含有一水乳糖150mg，規(guī)格為2mg的片劑含有一水乳糖165mg，通過片劑重量減去一水乳糖重量得到處方中微晶纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂的總重量，微粉硅膠和硬脂酸鎂的重量設定為片重的1%后，得到規(guī)格1mg的片劑中微晶纖維素的用量的26mg；2mg規(guī)格的片劑中微晶纖維素的用量29mg。以此為自研片的處方，制備相同重量的片劑，分別測定在100ml水中的不溶性輔料的重量，以驗證自研制劑與原研制劑中的微晶纖維素的用量是否相同。

3.離子色譜測法定陰離子在原研制劑中的用量

離子色譜是高效液相色譜的一種，隨著離子色譜的普及，使用離子色譜測定原研制劑中輔料的用量越來越容易。離子色譜法經常檢測的常見陰離子有：F-, Cl-, Br-, NO2-, PO43-, NO3-, SO42-，甲酸，乙酸，草酸等。使用離子色譜儀，一針樣品進去，約在20分鐘以內就可得到7個常見離子的測定結果，這是其他分析手段所無法達到的，關于陽離子的測定，離子色譜法與原子吸收光譜（AAS）法和原子發(fā)射光譜（ICP）法相比則未顯示出優(yōu)越性。

4.如何判斷原研制劑的制備工藝

固體口服制劑常用濕法制粒、干法制粒、粉末直接壓片三種制備工藝。但原研制劑的公開資料一般不會披露其采用何種制備工藝，需要仿制藥開發(fā)者自己通過實驗判斷其所用的制備工藝。通常通過原料（API）的理化性質，可以對制備工藝進行初步判斷，例如：對濕熱不穩(wěn)定的原料，通常會采用干法制粒或粉末直接壓片工藝。規(guī)格比較大（25mg以上）或原料在制劑中的比例25%以上，通常不會采用粉末直接壓片工藝。從溶出度和生物利用度的考慮，難溶性藥物使用濕法制粒的工藝較多。

通過對片劑切面的觀察，濕法或干法制粒所制備的片劑的切面要比粉末直接壓片的切面要粗糙。也可直接把片劑放在培養(yǎng)皿中，通過光學顯微鏡觀察崩解后的顆粒大小。觀察到單個粒子較多的是多粉末直接壓片工藝，觀察到有較多較大顆?；蚝芏囝w粒聚集在一塊的為濕法或干法制粒工藝。亦可以通過原研制劑所用輔料種類進行制粒工藝的判斷，不含羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮、淀粉等粘合劑的處方，通常采用的為粉末直接壓片工藝。

5.判斷原研制劑所用原料的晶型和粒徑

原研公司通常不會公布原料的晶型。雖然原研公司通常會采用理化性質較穩(wěn)定和生物利用度較高的晶型，當原料有多個穩(wěn)定性較好晶型時，需通過X-衍射確定原研制劑中原料的晶型。除乳糖外的其他常用輔料均無明顯的晶型衍射，可以通過測定原研的X-衍射圖判斷原研制劑中所用原料的晶型。

原料微粉化是常用的改善難溶性溶出速率的方法。對于難溶性藥物，原料的粒徑分布通常直接影響制劑的溶出速率和生物利用度。因此，選擇合適的原料粒徑分布是確保仿制藥生物利用度和生物等效性的關鍵。常用的測定粒徑的激光粒度測定儀，由于輔料干擾，難以判斷原料的粒徑。顯微鏡法可以區(qū)分輔料的形態(tài)和原料形態(tài)，在偏振光下，藥物的晶型表現(xiàn)出雙折射圖案而輔料多為非晶態(tài)，因此不表現(xiàn)出雙折射圖案。高溫熱臺顯微鏡可以補充有光學顯微鏡，根據原料的熔點來確定的原料粒子。因此，識別其在分子和粒子的水平表征原藥時具有獨特的優(yōu)勢。

總結:

在目前如火如荼的仿制藥開發(fā)中，如何能快速有效的開發(fā)出與原研制劑生物等效的制劑是很多藥學工作者面臨的共同問題。逆向工程技術無疑是解決這一問題最有力的手段，值得每一個藥學工作者掌握。

【參考文獻】

[1] Rong-Kun Chang,“etal.，Generic Development of Topical Dermatologic Products:Formulation Development,Process Development,and Testing of Topical Dermatologic Products”，AAPS[J].2013 Jan;15(1):41-52.

[2] Arvind K.Bansal and Vishal Koradia，the Role of Reverse Engineering in the Development of Generic Formulations，Pharmaceutical Technology[J]，2005,Aug :502-504.

[3] 美國FDA官方網站，文獻鏈接：http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/021598s017lbl.pdf.

[4] 歐盟EMEA官方網站，文獻鏈接：http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/001012/human_med_001030.jsp&mid=WC0b01ac058001d124.

[5] A.S. Raw etal.,'Regulatory Considerations of Pharmaceutical Solid Polymorphismin Abbreviated New Drug Applications (ANDAs),' Adv.Drug Del.Rev.56(3),397-414 (2004).

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