楊 軍，何庭艷
中國(guó)實(shí)用兒科雜志 2017 Vol.32（7）：515-521
摘要
以常染色體隱性遺傳（AR）和X-連鎖隱性遺傳 （XR）方式起病的原發(fā)性免疫缺陷?。≒ID） 多表現(xiàn)為功能喪失性突變（LOF），LOF造成相關(guān)免疫基因不表達(dá)或表達(dá)不足、表達(dá)產(chǎn)物功能完全喪失或明顯降低進(jìn)而引發(fā)PID。而以常染色體顯性遺傳（AD）方式起病的PID除可表現(xiàn)為L(zhǎng)OF外，還可表現(xiàn)為功能獲得性突變（GOF），GOF可造成相關(guān)免疫基因功能增強(qiáng)或異常活化，進(jìn)而引起相關(guān)臨床表現(xiàn)。目前已發(fā)現(xiàn)18種PID由GOF基因突變所致，其臨床表型復(fù)雜，免疫學(xué)異質(zhì)性明顯，常以自身炎癥或自身免疫為主要表現(xiàn)，伴或不伴其他經(jīng)典PID的臨床特征如反復(fù)感染、過(guò)敏、腫瘤等。
關(guān)鍵詞
免疫缺陷；基因突變； 功能獲得性突變； 功能喪失性突變
作者單位：深圳市兒童醫(yī)院腎臟免疫科，廣東 深圳 518038
通訊作者：楊軍，電子信箱：rogasansz@163.com
原發(fā)性免疫缺陷?。╬rimary immunodeficiency disease，PID）臨床特征主要包括感染、自身炎癥及自身免疫、過(guò)敏、腫瘤等。截止2016年共發(fā)現(xiàn)的300余種PID中，以常染色體顯性遺傳（AD）方式起病的PID（AD-PID）約占60余種，其中40余種由功能喪失性突變（loss-of-function mutation，LOF）或稱減功能突變所致（包括功能完全缺失、殘余部分功能），18種由功能獲得性突變（gain-of-function mutation，GOF）或稱增功能突變所致（包括功能增強(qiáng)、獲得新功能）。AD-PID多由基因錯(cuò)義突變所致，STAT1、STAT3、WAS、C3、CFB、CARD11基因的不同位點(diǎn)突變既可導(dǎo)致GOF，亦可表現(xiàn)LOF，從而分別引起具有完全不同臨床表型的PID，如STAT1基因GOF遺傳方式為AD，臨床表型以慢性黏膜皮膚念珠菌?。–MC）為主，而LOF遺傳方式為AD或常染色體隱性遺傳（AR），臨床表型為孟德?tīng)栠z傳易感分枝桿菌病（MSMD）［1-2］；WAS基因GOF表現(xiàn)為X-連鎖中性粒細(xì)胞缺乏癥，而LOF表現(xiàn)為血小板減少-濕疹-免疫缺陷綜合征（WAS）［3］。由于免疫基因GOF常導(dǎo)致相關(guān)基因功能增強(qiáng)或異?；罨R床表現(xiàn)常以自身炎癥或自身免疫為突出表現(xiàn)，而反復(fù)感染、過(guò)敏、腫瘤等經(jīng)典PID的臨床表現(xiàn)少見(jiàn)，因此極易漏診誤診［4］。本文將主要闡述18種以AD方式起病的基因GOF（AD-GOF）PID的臨床表型、免疫學(xué)特點(diǎn)及相關(guān)發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展。
1 以自身炎癥為主要表現(xiàn)
以自身炎癥為主要表現(xiàn)的AD-GOF的PID包括cryopyrin相關(guān)周期熱綜合征（CAPS），化膿性無(wú)菌性關(guān)節(jié)炎、壞疽性膿皮病、痤瘡綜合征（PAPA）及NLRC4相關(guān)的巨噬細(xì)胞活化綜合征（NLRC4-MAS），上述疾病以早發(fā)的全身自身炎癥為主要表現(xiàn)， 發(fā)病機(jī)制與炎癥小體異常活化、 白介素（IL）-1合成釋放增加有關(guān)， 抗IL-1治療有效。亦有部分非炎癥小體相關(guān)的自身炎癥性疾病如Blau綜合征、 非典型溶血尿毒綜合征（aHUS）、 CARD14基因突變相關(guān)銀屑病等， 雖然無(wú)嚴(yán)重的全身自身炎癥， 但可累及皮膚、 關(guān)節(jié)等組織器官［4］。
CAPS典型癥狀為反復(fù)發(fā)熱、 皮疹、 關(guān)節(jié)腫痛及結(jié)膜炎， 伴或不伴神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)， 根據(jù)臨床表型不同又分為家族性寒冷相關(guān)自身炎癥綜合征（FCAS）、 Muckle-Wells綜合征（MWS）和嬰兒期起病的慢性神經(jīng)皮膚關(guān)節(jié)綜合征（CINCA或NOMID）。CINCA或NOMID患者起病早， 臨床表現(xiàn)為慢性無(wú)菌性腦膜炎、 慢性炎性多關(guān)節(jié)炎、 腦萎縮、腦室擴(kuò)張、 感音神經(jīng)性耳聾、 慢性視神經(jīng)乳頭水腫伴視神經(jīng)萎縮和視力下降，部分伴假性腫瘤樣軟骨增生肥大。CAPS因NLRP3基因GOF所致，NLRP3體細(xì)胞嵌合突變亦可導(dǎo)致CAPS。NLRP3是NOD樣受體家族最重要的一個(gè)成員，其編碼蛋白cryopyrin能夠識(shí)別細(xì)胞內(nèi)的病原體以及細(xì)胞自身產(chǎn)生的危險(xiǎn)信號(hào)，與凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（ASC）形成了一個(gè)多蛋白復(fù)合體，即NLRP3炎癥小體。活化的NLRP3炎癥小體激活caspase-1并催化IL-1β原蛋白（pro-interleukin-1β）裂解， 釋放出有活性的IL-1β， 導(dǎo)致炎性反應(yīng)發(fā)生。cryopyrin核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域（NBD）相關(guān)的基因突變可降低cAMP親和力， 促進(jìn)Ca2+釋放及NLRP3 炎癥小體形成， 進(jìn)而促使IL-1β形成及釋放， 持續(xù)加劇炎癥反應(yīng)。抗IL-1單抗已成為CAPS患者的一線治療藥物［5-6］。
PAPA 臨床表現(xiàn)為化膿性壞疽、 囊性痤瘡、 化膿性無(wú)菌性關(guān)節(jié)炎， 由PSTPIP1（也稱為CD2BP1）基因突變所致。PSTPIP1蛋白是一種在髓樣細(xì)胞中表達(dá)的細(xì)胞骨架銜接蛋白， 通過(guò)其卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域與PTPN12（一種Tyr磷酸酶）、WASP、 c-Abl和FasL相互作用； PSTPIP1還可以結(jié)合同源三聚體pyrin（也稱為MEFV）， 募集ASC單體， 形成活化焦磷酸酶， 促進(jìn)IL-1β前體轉(zhuǎn)化為IL-1β。PSTPIP1基因GOF導(dǎo)致PSTPIP1蛋白過(guò)度磷酸化， 大大增加對(duì)pyrin的親和力， 導(dǎo)致pyrin持續(xù)活化［7］。
NRLC4基因突變患者臨床表現(xiàn)為巨噬細(xì)胞活化綜合征（NRLC4-MAS）和早發(fā)的炎癥性腸?。↖BD）。NRLC4-MAS組織學(xué)和免疫學(xué)特征類似于噬血細(xì)胞綜合征（HLH），活化的淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞大量浸潤(rùn)內(nèi)臟器官，引起嚴(yán)重的早發(fā)性自身炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為發(fā)熱、肝脾腫大、血細(xì)胞減少，部分累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。NLRC4是NOD樣受體家族中的一員，主要識(shí)別細(xì)菌的鞭毛蛋白和Ⅲ型分泌系統(tǒng)的成分。NLRC4在正常情況下通過(guò)自抑制作用處于靜息狀態(tài)，當(dāng)病原體成分進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)時(shí)，被NLRC4識(shí)別從而使其活化，活化的NLRC4發(fā)生自身多聚化，形成炎癥小體，激活蛋白酶caspase-1。caspase-1蛋白酶作用于IL-1β原蛋白和IL-18原蛋白，生成有活性的IL-1β和IL-18發(fā)揮免疫效應(yīng)。NRLC4基因GOF患者機(jī)體持續(xù)性分泌IL-1β和IL-18，從而導(dǎo)致一系列嚴(yán)重自身炎癥性疾病，抗IL-1治療有效［8-9］。
Blau綜合征主要臨床特點(diǎn)為非干酪樣壞死性肉芽腫，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)炎、皮炎和葡萄膜炎三聯(lián)征，由NOD2或CARD15基因突變所致［13-14］。NOD2是細(xì)胞質(zhì)蛋白，含NOD和富含亮氨酸重復(fù)結(jié)構(gòu)域（NACHT）， 主要表達(dá)于髓樣細(xì)胞、 角質(zhì)細(xì)胞、 腸、肺和口腔上皮細(xì)胞。NOD2通過(guò)NACHT識(shí)別細(xì)菌胞壁酰二肽，與RIPK2形成“淋巴結(jié)樣”小體，導(dǎo)致NF-κB和AP-1信號(hào)通路活化， 誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子合成和分泌。NOD2基因GOF可導(dǎo)致細(xì)菌胞壁酰二肽與NACHT結(jié)合后應(yīng)答強(qiáng)化，NF-κB活化增加［10-11］。
aHUS主要臨床特征為微血管病性溶血性貧血，血小板減少癥和急性腎衰竭，其發(fā)病與補(bǔ)體系統(tǒng)異常激活相關(guān)。補(bǔ)體系統(tǒng)可通過(guò)經(jīng)典途徑、替代途徑及MBL途徑激活，而補(bǔ)體抑制因子則發(fā)揮重要的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。補(bǔ)體C3和促補(bǔ)體途徑激活因子CFB基因GOF，補(bǔ)體途徑抑制因子CFH、MCP、CFI、THBD和CFHR1基因LOF，均可導(dǎo)致C3-CFB復(fù)合物持續(xù)活化，最終導(dǎo)致aHUS；而C3、CFB基因LOF可導(dǎo)致C3-CFB復(fù)合物失活，臨床表現(xiàn)為病原易感性增加而非aHUS［12-13］。
牛皮癬是以原發(fā)性皮膚損害為主的全身炎癥性疾病，近期發(fā)現(xiàn)可由CARD14單基因突變所致。CARD14編碼的CARD蛋白含有卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域，可與支架蛋白BCL10和MALT相互作用。CARD14基因確切功能尚不明確，但其基因GOF影響CARD蛋白的卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域，導(dǎo)致NF-κB過(guò)度活化，促進(jìn)未刺激角化細(xì)胞中CCL20、IL-8、SOD2和IL-36-γ表達(dá)增加［14-15］，目前CARD14基因GOF臨床病變僅局限于皮膚的具體機(jī)制尚不明確，同時(shí)不排除CARD14基因突變外的其他潛在致病機(jī)制。
2 以自身免疫為主要表現(xiàn)
嬰兒期發(fā)病的多系統(tǒng)自身免疫性疾?。╥nfantile-onset multisystem autoimmune disease ，ADMIO）臨床表現(xiàn)包括血液系統(tǒng)自身免疫現(xiàn)象、胰島素依賴性糖尿?。挂葝u自身抗體陽(yáng)性）、自身免疫性腸病和乳糜瀉（對(duì)食物谷蛋白過(guò)敏）等，由STAT3基因GOF所致，部分臨床特征與自身免疫淋巴增生綜合征（ALPS）、X連鎖多內(nèi)分泌腺病腸病伴免疫失調(diào)綜合征（IPEX）和IPEX樣疾病類似［16］。多種細(xì)胞因子如IL-6、IL-11、IL-27、IL-31、IL-10、IL-22、IFN-α/β、LIF和TGF-β等均通過(guò)由JAK激酶介導(dǎo)及酪氨酸磷酸化激活STAT3，導(dǎo)致STAT3二聚化及轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核，促進(jìn)下游基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)［17］。ADMIO患者因STAT3基因GOF影響SH2結(jié)構(gòu)域內(nèi)的保守殘基的表達(dá)，導(dǎo)致磷酸化非依賴性STAT3活性增加，患者主要表現(xiàn)為多種自身免疫性疾病，臨床異質(zhì)性明顯而感染癥狀不嚴(yán)重。影響STAT3相同結(jié)構(gòu)域的基因LOF則可導(dǎo)致高IgE綜合征，該病主要表現(xiàn)為血清IgE水平增高、反復(fù)葡萄球菌和假絲酵母菌感染等［18］。
NF-κB相關(guān)B細(xì)胞增殖和T細(xì)胞失能性疾?。˙ cell expansion with NF-kB and T cell anergy，BENTA）是一種新近發(fā)現(xiàn)的遺傳性B淋巴細(xì)胞增殖性疾病，臨床特征包括多克隆B淋巴細(xì)胞增殖、脾腫大和淋巴結(jié)病，隨年齡增長(zhǎng)可出現(xiàn)慢性淋巴細(xì)胞性白血病（B-CLL）、淋巴瘤或自身免疫現(xiàn)象（自身抗體陽(yáng)性）、反復(fù)感染；免疫學(xué)特點(diǎn)包括未成熟過(guò)渡型B細(xì)胞（CD10+ CD24hi CD38hi）和成熟初始克隆性B細(xì)胞（IgM+IgD+）數(shù)量增多，IgM、IgG和IgA降低。BENTA由CARD11基因GOF所致，遺傳方式為AD［19］。CARD11編碼淋巴細(xì)胞胞質(zhì)蛋白，該蛋白與支架蛋白BCL10和MALT1相互作用形成“BCM”復(fù)合物，進(jìn)而活化下游信號(hào)（包括c-Jun、NF-κB及mTOR信號(hào)通路）。CARD11蛋白通過(guò)激活BCR或TCR介導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)揮作用，CARD11基因突變主要影響卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域，CARD11基因GOF導(dǎo)致其編碼蛋白自發(fā)聚集，并與T、B細(xì)胞中BCL10和MALT1形成活性信號(hào)簇，導(dǎo)致持續(xù)性NF-κB信號(hào)通路激活，最終引起B(yǎng)細(xì)胞多克隆增殖和T細(xì)胞失能；而CARD11基因LOF（遺傳方式為AR）則導(dǎo)致功能性T細(xì)胞缺失，臨床表現(xiàn)為聯(lián)合免疫缺陷?。?0-21］。彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者亦檢測(cè)到體細(xì)胞CARD11基因GOF及NF-κB持續(xù)性活化［22］。有趣的是，CARD11基因LOF可導(dǎo)致T、B細(xì)胞增殖障礙（T、B細(xì)胞數(shù)量正常），而CARD11基因GOF僅導(dǎo)致B細(xì)胞多克隆增殖， 而T細(xì)胞增殖正常。
3 自身炎癥伴自身免疫
Ⅰ型干擾素過(guò)度活化可導(dǎo)致Ⅰ型干擾素?。╰ype Ⅰ interferonopathies），包括Aicardi-Goutieres綜合征（AGS）、脊椎軟骨發(fā)育不良伴免疫失調(diào)綜合征（SPENCD）、嬰兒期起病的STING相關(guān)血管炎（SAVI）及ADA2缺陷。AGS是最早發(fā)現(xiàn)的Ⅰ型干擾素病，根據(jù)不同的基因突變又分AGS 1～7型，主要臨床特征為腦萎縮、腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、顱內(nèi)鈣化、腦脊液慢性淋巴細(xì)胞增多和IFN-α持續(xù)增高等神經(jīng)系統(tǒng)自身炎癥病變，伴選擇性IgA缺乏，部分患者可出現(xiàn)紅斑狼瘡樣病變［23］。其中AGS7型系由IFIH1基因GOF所致。IFIH1編碼病毒dsRNA中間體細(xì)胞質(zhì)傳感器MDA5，dsRNA及銜接子MAVS激活MDA5，通過(guò)TBK1和IKKs激活I(lǐng)RF3和NF-κB，誘導(dǎo)Ⅰ型IFN抗病毒相關(guān)基因表達(dá)。IFIH1基因GOF主要影響其解旋酶結(jié)構(gòu)域，使之與dsRNA結(jié)合更緊密，增加MDA5寡聚物的穩(wěn)定性，導(dǎo)致Ⅰ型IFN抗病毒相關(guān)基因過(guò)度表達(dá)［24］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)IFIH1基因GOF雜合小鼠也可出現(xiàn)自身免疫現(xiàn)象，包括狼瘡腎炎、抗核抗體和抗dsDNA抗體陽(yáng)性。盡管IFIH1蛋白普遍表達(dá)于各器官組織，但I(xiàn)FIH1基因突變患兒臨床表型主要累及顱腦，其具體機(jī)制尚不明確。目前1例患者報(bào)道有蕁麻疹樣癥狀，3例（3/8）患者表現(xiàn)為系統(tǒng)性自身免疫現(xiàn)象。其他基因突變（如TREX、AGS1型）則可同時(shí)表現(xiàn)為AGS和系統(tǒng)性紅斑狼瘡［25］。
SAVI主要表現(xiàn)為全身炎癥伴外周血管炎和肺部病變，晚期可出現(xiàn)嚴(yán)重肺纖維化及狼瘡樣改變，由TMEM173基因GOF所致［26-28］。TMEM173基因編碼的STING蛋白是一種細(xì)胞質(zhì)DNA傳感器，在環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷-環(huán)磷酸腺苷（cGAMP）存在的情況下，STING蛋白與IRF3和TBK1結(jié)合，導(dǎo)致Ⅰ型IFN免疫反應(yīng)活化。TMEM173 GOF影響STING二聚化結(jié)構(gòu)域，增加其同源二聚體穩(wěn)定性，導(dǎo)致IFN-β過(guò)度表達(dá)，并促進(jìn)IFN-依賴性基因表達(dá)增加及STAT家族成員（STAT1、STAT3、STAT5和STAT6）磷酸化［27，29］。部分SAVI患者外周血抗磷脂抗體陽(yáng)性，提示血管病變可能與內(nèi)皮細(xì)胞自身炎癥或自身免疫相關(guān)［4］。IFIH1和STING分別編碼病毒dsRNA和DNA細(xì)胞質(zhì)傳感器，卻導(dǎo)致AGS和SAVI兩種組織特異性完全不同的疾病，其潛在發(fā)病機(jī)制尚須進(jìn)一步研究。
4 自身免疫或自身炎癥伴感染
PLCG2基因編碼磷脂酶Cγ2（PLCγ2），僅表達(dá)于髓樣及淋巴樣細(xì)胞，包括單核細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞、B和NK細(xì)胞。在FcR、BCR或TCR受體激活后，PLCγ2磷酸化，導(dǎo)致磷脂酰肌醇4，5-二磷酸（PIP2）催化成肌醇1，4，5-二磷酸（IP3）和二酰基甘油（DAG）。PLCG2基因GOF可導(dǎo)致兩種臨床表型不同的疾病，分別為PLAID （PLCγ2 associated antibody deficiency and immune dysregulation）和APLAID（autoinflammation and PLCγ2 associated antibody deficiency and immune dysregulation）。PLAID和APLAID共同臨床特征為均有抗體缺陷（低IgM、IgA血癥），外周轉(zhuǎn)換記憶B細(xì)胞（IgM- IgD- CD27+）數(shù)量降低，NK細(xì)胞功能異常，易導(dǎo)致反復(fù)竇肺感染。不同之處在于：PLAID以過(guò)敏（冷因性蕁麻疹或過(guò)敏性蕁麻疹）及自身免疫（抗核抗體陽(yáng)性，自身免疫性甲狀腺炎及大皰性皮膚病變）為主，而APLAID則以關(guān)節(jié)炎癥、眼部炎癥和IBD等系統(tǒng)性自身炎癥為主要表現(xiàn)，其潛在發(fā)病機(jī)制尚待進(jìn)一步深入研究［30-32］。
5 感染伴或不伴自身免疫
先天性外胚層發(fā)育不良伴免疫缺陷綜合征（EDA-ID）、CMC、PI3K-δ活化綜合征（APDS）及疣、低丙種球蛋白血癥、感染、先天性骨髓粒細(xì)胞缺乏綜合征（WHIM syndrome）均以不同程度的感染為主要臨床特征，伴或不伴自身免疫現(xiàn)象，相關(guān)免疫基因GOF是導(dǎo)致這些PID的根本原因。
EDA-ID主要臨床特征包括外胚層發(fā)育不良伴聯(lián)合免疫缺陷，由NFKBIA增功能基因突變所致［33］。NFKBIA編碼IκBα蛋白，該蛋白與NF-κB二聚體結(jié)合并將其保留于細(xì)胞質(zhì)，阻止NF-κB易位到細(xì)胞核，進(jìn)而抑制NF-κB信號(hào)通路激活。在免疫因子刺激情況下，IKK復(fù)合物作用于IκBα，致其絲氨酸（Ser）殘基磷酸化，磷酸化的IκBα構(gòu)象改變進(jìn)而暴露NF-κB的NLS結(jié)構(gòu)，使NF-κB易位到細(xì)胞核。NFKBIA基因GOF影響IκBα絲氨酸殘基的表達(dá)，突變型IκBα蛋白缺少絲氨酸殘基，與NF-κB結(jié)合后無(wú)法正常解離，影響NF-κB易位到細(xì)胞核，從而抑制NF-κB信號(hào)通絡(luò)功能。NFKBIA基因GOF與NEMO/IKBKG基因LOF臨床表型類似，但T細(xì)胞缺陷相關(guān)臨床表型更為顯著，還具有髓系和淋巴系免疫缺陷伴造血系統(tǒng)外的臨床表現(xiàn)，提示NF-κB信號(hào)通路累及多器官系統(tǒng)組織［4，34］。
WHIM綜合征臨床特征包括疣、低丙種球蛋白血癥，先天性骨髓粒細(xì)胞缺乏，對(duì)乳頭狀瘤病毒、細(xì)菌、非典型分枝桿菌易感，易發(fā)生惡性腫瘤（EBV相關(guān)T、B細(xì)胞淋巴瘤），由CXCR4基因GOF所致［35］。CXCR4基因編碼趨化因子受體CXCR4，在白細(xì)胞和其他細(xì)胞中廣泛表達(dá)，趨化因子基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1/CXCL12）是其特異性配體。CXCR4與CXCL12結(jié)合后發(fā)生構(gòu)象變化，并通過(guò)異源三聚體Gαβ-γ-蛋白復(fù)合物激活信號(hào)傳導(dǎo)；同時(shí)CXCR4 C末端Ser殘基磷酸化，與β-arrestins結(jié)合并觸發(fā)受體內(nèi)吞，防止信號(hào)通路持續(xù)活化。目前發(fā)現(xiàn)WHIM大多由CXCR4 C末端無(wú)義突變所致，CXCR4 GOF導(dǎo)致CXCR4磷酸化障礙，促使信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)增強(qiáng)［36］。近期研究顯示CXCR4抑制劑可逆轉(zhuǎn)異種移植模型小鼠骨髓粒細(xì)胞缺乏［37］。
CMC主要表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性或持續(xù)性的白色念珠菌皮膚黏膜感染，可由STAT1基因GOF所致。CMC同時(shí)對(duì)皰疹病毒、隱孢子菌、組織胞漿菌及葡萄球菌易染，半數(shù)以上患者伴自身免疫性甲狀腺炎［1-2］，部分STAT1基因GOF患者可出現(xiàn)IPEX樣綜合征，表現(xiàn)為多腺體炎癥（甲狀腺炎、糖尿?。⒎磸?fù)感染（竇肺感染、血源性感染）、伴或不伴皮膚黏膜念珠菌病。STAT1含卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域和DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，普遍表達(dá)于造血細(xì)胞、淋巴結(jié)和平滑肌，JAKs與細(xì)胞因子（IFNα/β/γ，IFN-λ，IL-27，IL-6和IL-21）結(jié)合，可活化STAT1信號(hào)通路。STAT1基因GOF影響卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域和DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，導(dǎo)致p-STAT1去磷酸化障礙，p-STAT1驅(qū)動(dòng)的靶基因轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)，結(jié)果導(dǎo)致IL-10下降，IL-17+ T細(xì)胞發(fā)育和功能障礙，Tfh細(xì)胞過(guò)表達(dá)IFN-γ和PD-1，出現(xiàn)類似IL-17F、IL-17RA和ACT1基因突變的臨床表型［1，38］；而STAT1基因LOF則降低STAT1磷酸化水平，IFN-α/β、IFN-γ、IFN-λ和IL-27免疫應(yīng)答受損，導(dǎo)致出現(xiàn)MSMD和病毒感染。
APDS臨床特征包括復(fù)發(fā)性竇肺感染、高IgM血癥、淋巴增殖及腫瘤易感、T細(xì)胞免疫應(yīng)答異常及B細(xì)胞數(shù)量減少，對(duì)EB病毒易感，極少部分患者可出現(xiàn)原發(fā)性硬化性膽管炎，由PIK3CD基因GOF所致［39］。PIK3CD編碼磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3Kδ）亞基p110δ，該亞基只在造血祖細(xì)胞和衍生的造血細(xì)胞中表達(dá)。p110δ亞基與調(diào)節(jié)亞基（p85α，p55α，p55β或p85β）形成異二聚體脂質(zhì)激酶，進(jìn)而磷酸化PIP2，產(chǎn)生磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸（PIP3）的催化亞基。生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子可刺激p110δ產(chǎn)生PIP3，其反過(guò)來(lái)激活A(yù)KT（p-AKT）、PDK1和mTOR。體外實(shí)驗(yàn)顯示PIK3CD GOF導(dǎo)致TCR刺激后PIP3增多，增加p-AKT水平。PIK3CD基因c.3061 G＞A（E1021K）點(diǎn)突變是PIK3CD熱點(diǎn)突變，也是GOF突變的典型代表。研究發(fā)現(xiàn)，E1021K p110δ較野生型p110δ而言，具有更高的細(xì)胞膜的親和力及與調(diào)節(jié)亞基p85α的結(jié)合力，導(dǎo)致PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路過(guò)度激活，出現(xiàn)肝脾淋巴結(jié)腫大等淋巴增殖表現(xiàn)。APDS患者抗原特異性抗體親和力下降，特別是對(duì)莢膜細(xì)菌抗體IgG2水平低下，其潛在機(jī)制可能與記憶性B細(xì)胞減少相關(guān)；APDS患者亦存在初始T細(xì)胞減少及衰老效應(yīng)T細(xì)胞增加［40］。
以AD-GOF方式起病的PID臨床表型和免疫學(xué)改變異質(zhì)性極強(qiáng)，可分別出現(xiàn)以自身炎癥、自身免疫、反復(fù)感染、過(guò)敏或腫瘤為主要特點(diǎn)的不同綜合征。加強(qiáng)對(duì)AD-GOF的PID關(guān)注，有助于提高疑難罕見(jiàn)PID的診治水平。同一基因同時(shí)發(fā)生GOF和LOF的潛在免疫學(xué)機(jī)制亦提示定量調(diào)節(jié)在維持機(jī)體免疫平衡中發(fā)揮重要作用。
參考文獻(xiàn) (略)
（2017-04-10收稿）
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