隨著基因檢測(cè)和液體活檢等技術(shù)的進(jìn)步，我們可以比以前更早地檢測(cè)腫瘤，但隨之而來的問題是我們能否預(yù)測(cè)癌癥是否真正具有危險(xiǎn)性？最近，《紐約客》（The New Yorker）的專欄作家悉達(dá)多·穆克吉（Siddhartha Mukherjee）博士的最新文章“癌癥入侵的方程式”可能有助于我們了解關(guān)于癌癥的最新觀點(diǎn)。
通過跟許多腫瘤學(xué)研究專家進(jìn)行交流，并且從一個(gè)生態(tài)入侵的故事中，穆克吉博士帶我們認(rèn)識(shí)了癌癥“土壤”和“種子”的觀點(diǎn)。穆克吉博士因?yàn)椤侗姴≈酰喊┌Y傳》獲得普利策獎(jiǎng)，他的另一部作品《基因：親密的歷史》被比爾·蓋茨先生推薦為2016年最佳書籍。
怪異的湖面
2011年夏天，密歇根湖的水變得清澈透明。燈光斜照著湖面，像來自不明飛行物（U.F.O.）的探照燈；當(dāng)你的視線穿透湖面，看見湖底的沉船一角，原本愉悅的感覺很快被恐慌所取代：一個(gè)自然界的湖泊看起來不應(yīng)該像人造游泳池這般清澈見底！生物學(xué)家進(jìn)一步調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，通常湖泊里生長的上百萬浮游生物在這個(gè)湖中幾乎看不到，它們已經(jīng)被一些貪婪的生物體吞噬。
罪魁禍?zhǔn)卓赡苁悄撤N軟體動(dòng)物。1980年代末，從里海和黑海駛來的貨船傾倒的水里攜帶了起源于烏克蘭河口盆地的物種——斑馬紋貽貝，從此對(duì)北美五大湖區(qū)造成了外來生物污染。
起初，軟體動(dòng)物似乎是無傷大雅的客人。然后突然之間事情發(fā)生改變。1990年代中期，貽貝懸掛在沉船龍骨，渦輪機(jī)和螺旋槳上形成球莖和腫塊，覆蓋住碼頭，堵塞水管和衛(wèi)生系統(tǒng)，并且沖刷岸邊，使得在一些湖灘上你幾乎是走在堅(jiān)實(shí)的貝殼上。最終，水的清澈度開始增加，就像文中開頭的第一幕，可怕怪異。
密歇根湖的湖岸線被斑馬紋貽貝占領(lǐng)，圖片：維基百科
2012年底，密歇根湖南部的貽貝密度竟然達(dá)到每平方米一萬個(gè)。而據(jù)估計(jì)，湖中有950萬億個(gè)貽貝，湖底部就像鈣裂痕的地毯。2015年，貽貝的密度達(dá)到每平方米一萬五千個(gè)，重量加起來比起湖中的所有魚類都重。過往船只必須通過水清洗設(shè)備拆除和剝離貝殼，累積造成了數(shù)十億美元的損失。 “ 不要移動(dòng)貽貝！” 的雷達(dá)警告標(biāo)志被放置在湖泊中，而入侵者——斑馬紋貽貝的數(shù)目還在繼續(xù)蔓延。
為什么貽貝會(huì)成為如此兇惡的入侵者？它們的一些侵略性是由生物學(xué)特征決定的。斑馬貽貝是育種冠軍，每個(gè)個(gè)體每年可以產(chǎn)生超過一億個(gè)卵。然而，在烏克蘭河口盆地，這些貽貝很少達(dá)到北美五大湖區(qū)貽貝密度的五分之一。它們很少侵入30米以下的深度，堵塞船舶設(shè)備，或形成鈣質(zhì)。簡而言之，它們是相對(duì)溫順的物種，也許是由于水質(zhì)、其天然的捕食者和病原體、流域的淺層或我們未知的因素限制了這些貝類的繁殖。
斑馬紋貽貝，圖片：維基百科
解開這個(gè)奇怪謎題需要從兩個(gè)方面入手。一半的原因在于貽貝的內(nèi)在生物學(xué)特征——基因，形態(tài)，營養(yǎng)偏好，生殖習(xí)性。另一半涉及生物學(xué)與環(huán)境之間的相互作用。一個(gè)生態(tài)學(xué)本科生都能理解的概念是：生物體的“入侵”永遠(yuǎn)是一個(gè)相對(duì)的概念。亞洲鯉魚是美國水域的另一個(gè)強(qiáng)大侵略者，但它們?cè)趤喼薏⒉痪哂星趾π浴Ｈ毡镜霓た齐s草，現(xiàn)在殖民了英國的許多珍貴花園，但它們?cè)谌毡編缀醪槐环Q為雜草。有時(shí)候，一個(gè)環(huán)境中的侵略者是另一個(gè)環(huán)境的良民。溫柔只是有條件的溫和，當(dāng)條件改變時(shí)，它們可能會(huì)突然占領(lǐng)地球。
貽貝，蓼科雜草和癌癥
六月份的一個(gè)晚上，當(dāng)我走在芝加哥的密歇根湖岸邊時(shí)，我想到了貽貝，蓼科雜草和癌癥。當(dāng)時(shí)上萬名專家抵達(dá)芝加哥，準(zhǔn)備出席美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（ASCO），這是世界級(jí)的癌癥大會(huì)。這個(gè)會(huì)議側(cè)重于討論癌細(xì)胞的固有特性，以及對(duì)抗癌細(xì)胞的治療方式。然而，這可能只是癌癥認(rèn)知的一部分。我們想知道正在對(duì)付什么“軟體動(dòng)物”，但我們也需要知道這是在哪個(gè)“湖泊”。
ASCO會(huì)議前幾周，我在哥倫比亞大學(xué)醫(yī)院（Columbia University’s hospital）遇到了一名乳腺癌女性患者。來自布魯克林的超市收銀員安娜·古澤洛女士（Anna Guzello）幾個(gè)月前就注意到了左乳房的小腫塊。之后，乳房X光檢查顯示出渾濁的，蜘蛛樣的腫塊，組織活檢證實(shí)是惡性腫瘤。
因?yàn)榭紤]到腫塊的大小和位置，簡單的腫瘤切除術(shù)不能防止復(fù)發(fā)，古澤洛女士接受了全面的乳房切除術(shù)，并計(jì)劃進(jìn)行乳房重建手術(shù)。五月的一個(gè)下午，她拜訪了哥倫比亞大學(xué)乳腺腫瘤學(xué)家凱瑟琳·克魯醫(yī)生（Katherine Crew），討論接下來的治療步驟。
克魯醫(yī)生告訴她：“首先，好消息。身體里沒有明顯的癌細(xì)胞。”
Katherine Crew教授，圖片：哥倫比亞大學(xué)
外科醫(yī)生已經(jīng)去除腫瘤，這是個(gè)好事。腋窩淋巴結(jié)（一個(gè)癌癥經(jīng)常轉(zhuǎn)移的部位）也沒有癌癥的跡象。在腫瘤學(xué)上，古澤洛女士被歸類到NED（no evidence of disease）：“沒有疾病的證據(jù)”。
但這只是一個(gè)毫無意義的短語：“證據(jù)”指的是我們的知識(shí)狀態(tài)，而不是疾病的狀態(tài)。乳腺癌細(xì)胞有可能離開了古澤洛女士的乳腺并且定居在她的大腦，脊髓或骨骼中，在那里它們可能處于掃描和測(cè)試不可見狀態(tài)。接受完全乳房切除術(shù)和“沒有疾病證據(jù)”的患者可能在切除原發(fā)性癌性腫塊幾個(gè)月，甚至幾十年后發(fā)生乳腺癌轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)。癌癥患者通常會(huì)死于這些轉(zhuǎn)移，而不是其原發(fā)性腫瘤（除了可以侵襲顱骨的腦癌，以及血液癌）。
“所以我們要繼續(xù)用藥物治療，以減少轉(zhuǎn)移的可能性，就是減少乳腺之外的地方會(huì)有癌細(xì)胞生長，”克魯醫(yī)生告訴古澤洛女士。她解釋說，這些藥物分為三大類：殺傷細(xì)胞的化療；靶向治療，如赫賽汀，特異性追蹤癌細(xì)胞中含有異常基因的產(chǎn)物；以及雌激素阻斷藥，通常要服用5到10年。
古澤洛女士摸了摸頭發(fā)，嘴唇緊閉。激素藥聽起來很好，但是她對(duì)殺傷細(xì)胞的化療感到膽怯。
古澤洛女士說：“如果我沒有發(fā)生轉(zhuǎn)移，那么我就是在無畏地冒險(xiǎn)。” 這些風(fēng)險(xiǎn)包括：脫發(fā)，腹瀉，感染，可能性很小的持續(xù)麻木(會(huì)讓她的手感覺像戴著皮手套一樣，對(duì)冷敏感)。化療意味著她需要到醫(yī)院輸液，每周一次，持續(xù)近半年。她家里還有一個(gè)嚴(yán)重殘疾的母親需要照顧，休假日也不多。有沒有辦法確定她發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能性？“那樣我就可以更真實(shí)地評(píng)估治療風(fēng)險(xiǎn)和收益，”古澤洛女士說。
Daniel Hayes教授，圖片：密歇根大學(xué)
這個(gè)問題已經(jīng)在腫瘤學(xué)領(lǐng)域回響了數(shù)十年。直到現(xiàn)在，我們?nèi)匀徊惶瞄L預(yù)測(cè)某個(gè)患者的癌癥是否會(huì)轉(zhuǎn)移。密歇根大學(xué)（University of Michigan）乳腺腫瘤學(xué)家丹尼爾·海斯博士（Daniel Hayes）在芝加哥的ASCO會(huì)議上告訴我，癌癥轉(zhuǎn)移似乎像是隨機(jī)的暴力行為。“因?yàn)槲覀儾荒艽_定乳腺癌患者是否會(huì)有轉(zhuǎn)移，所以我們傾向于全部化療，好像每個(gè)患者都有潛在的轉(zhuǎn)移。”化療的毒性很大，化療的患者中只有部分人能從中獲益，但是我們不知道是哪一部分。所以，我們別無選擇，只能過度治療。對(duì)于像古澤洛女士這樣的女人來說，決策的難度不在于“為什么是我”，而是“是否會(huì)是我”。
“種子和土壤”
一直以來，科學(xué)家認(rèn)為癌癥的轉(zhuǎn)移依賴于腫瘤棲息地。1889年，一名名叫史蒂芬·佩吉特（Stephen Paget）的英國醫(yī)生開始了解癌癥的“生長及其次生長狀況”。他的父親James Paget是現(xiàn)代病理學(xué)創(chuàng)始人之一，叔叔是劍橋的醫(yī)學(xué)教授。在佩吉特時(shí)代，癌癥被認(rèn)為是從其原發(fā)部位擴(kuò)散而成的惡性疾病，像滴在紙上的墨跡。外科醫(yī)生對(duì)這種癌癥從中央不斷擴(kuò)大的“離心理論”深信不疑，因此醫(yī)學(xué)界的主流觀點(diǎn)是通過外科手術(shù)徹底消除癌癥（這個(gè)理論后來構(gòu)成了外科醫(yī)生William Halsted推崇的乳房根治術(shù)的基礎(chǔ)。）
James Paget醫(yī)生是現(xiàn)代病理學(xué)創(chuàng)始人之一，圖片：維基百科
但是當(dāng)佩吉特醫(yī)生收集了死于乳腺癌的735名婦女的病例檔案時(shí)，他發(fā)現(xiàn)了一種奇特的癌癥轉(zhuǎn)移模式。轉(zhuǎn)移似乎不是以離心擴(kuò)散模式，而是離散地出現(xiàn)在腫瘤解剖部位遠(yuǎn)處。而且傳播的模式也并非隨機(jī)：癌癥對(duì)某些器官有著奇怪和強(qiáng)烈的偏好。在300多個(gè)轉(zhuǎn)移灶中，佩吉特醫(yī)生發(fā)現(xiàn)241個(gè)在肝臟，17個(gè)在脾臟中，70個(gè)在肺部。
為什么肝臟是轉(zhuǎn)移高發(fā)部位，而血液供應(yīng)，大小和肝臟接近的脾臟卻不容易發(fā)生轉(zhuǎn)移？隨著佩吉特醫(yī)生的深入探索，他發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞甚至對(duì)同一器官中的特定部位也有偏好。骨骼是乳腺癌轉(zhuǎn)移的常見部位，但并不是所有骨骼都是同樣敏感的。“誰看過手骨或腳骨被二次癌癥攻擊的？”
佩吉特醫(yī)生創(chuàng)造了“種子和土壤”一說來形容這一現(xiàn)象。“種子”是癌細(xì)胞，“土壤”是癌細(xì)胞繁殖的局部生態(tài)系統(tǒng)（器官）。佩吉特醫(yī)生的專注研究人體的癌癥轉(zhuǎn)移模式。一個(gè)器官是否會(huì)發(fā)生癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移似乎取決于器官的性質(zhì)或位置——局部生態(tài)系統(tǒng)。然而，“種子和土壤”模式的邏輯最終引出了全局生態(tài)學(xué)的問題：為什么一個(gè)人的身體容易受到影響，而另一個(gè)人卻不會(huì)？
佩吉特醫(yī)生提出的觀點(diǎn)——癌癥轉(zhuǎn)移是癌細(xì)胞與其環(huán)境之間病理關(guān)系的結(jié)果，由于沒有確鑿的證據(jù)而被棄置了一個(gè)多世紀(jì)。直到1970年代，癌癥轉(zhuǎn)移領(lǐng)域開創(chuàng)性的研究者以賽亞·費(fèi)德勒博士（Isaiah J. Fidler）在美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute）工作時(shí)，開始研究組織與腫瘤之間的“對(duì)話”。費(fèi)德勒博士提出，腫瘤是由數(shù)以百萬計(jì)的細(xì)胞的非均質(zhì)混合物組成，只有一部分細(xì)胞離開原發(fā)腫瘤，與另一個(gè)器官的“土壤”形成聯(lián)盟，并引起轉(zhuǎn)移。
Isaiah J. Fidler博士，圖片：德州大學(xué)健康科學(xué)中心
在同一時(shí)期，先在加州大學(xué)伯克利分校（University of California, Berkeley），然后在勞倫斯伯克利國家實(shí)驗(yàn)室（Lawrence Berkeley National Laboratory）工作的米娜·比塞爾博士（Mina Bissell）開始研究腫瘤形成（或沒有形成）的微環(huán)境，找到能夠促進(jìn)或阻止各種器官癌癥生長的因素。她發(fā)現(xiàn)，環(huán)境至關(guān)重要。
癌癥本位論仍占主導(dǎo)
然而，腫瘤學(xué)整體上仍然由簡單的模型主導(dǎo)。當(dāng)我還是個(gè)醫(yī)學(xué)生時(shí)，曾經(jīng)背誦過骨轉(zhuǎn)移癌癥（乳腺癌，肺癌，甲狀腺癌，腎癌，前列腺癌）的名單，當(dāng)時(shí)我腦中出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移瘤如何形成的畫面。癌癥通過血管“傳播”，“攻擊”器官，并開始發(fā)芽和蓬勃生長。
1990年代后期，我在在癌癥病房輪轉(zhuǎn)實(shí)習(xí)時(shí)，那里的醫(yī)生強(qiáng)化了我這個(gè)想法。一名外科醫(yī)生曾在手術(shù)室對(duì)另一名外科醫(yī)生說道：“這個(gè)腫瘤侵襲了大腦。” （相比之下，誰會(huì)說感冒侵襲了你）。這種說法包含主語，動(dòng)詞，賓語：癌癥是侵略者、轉(zhuǎn)移者。患者和他們的器官是受害者，被動(dòng)的旁觀者。
這種語言模式反映了癌癥本體論。即使研究范式轉(zhuǎn)移，這種思維仍然存在。麻省理工學(xué)院（M.I.T.）腫瘤生物學(xué)家羅伯特·溫伯格博士（Robert Weinberg）說：“癌癥核心上是一種遺傳疾病”。因此，幾十年來，生物學(xué)家努力尋找使癌細(xì)胞異常生長，代謝，再生的基因突變。1980年代末期，以溫伯格博士為首的許多癌癥生物學(xué)家致力于發(fā)現(xiàn)癌癥轉(zhuǎn)移基因——met基因（藥明康德團(tuán)隊(duì)注：指代metastasis）的作用。乳腺癌細(xì)胞有可能獲得一個(gè)突變，然后離開乳腺，到大腦里定居嗎？
Robert Weinberg博士，圖片：MIT
盡管經(jīng)過十多年的研究，met基因仍未找到。“我們從未找到任何東西，”溫伯格博士告訴我。有時(shí)在與原發(fā)性腫瘤不同的癌癥轉(zhuǎn)移灶中檢測(cè)到突變，但突變不是轉(zhuǎn)移的單一驅(qū)動(dòng)因素。
從1990年代末期開始，癌癥遺傳學(xué)家嘗試了另一種思路。他們認(rèn)為癌細(xì)胞中的突變不是孤立發(fā)生作用的，它們可以開啟和關(guān)閉其他幾十種甚至數(shù)百種基因。激活和抑制的這些基因可能會(huì)產(chǎn)生巨大的差異——就像同一個(gè)鍵盤可以發(fā)出截然不同的聲音，毛毛蟲和蝴蝶有相同的基因組但是長得完全不一樣，你的肝細(xì)胞與腦細(xì)胞也有相同的基因組但是它們功能不同。
這種從單個(gè)突變轉(zhuǎn)變?yōu)閷ふ一蛘{(diào)控模式——“基因表達(dá)標(biāo)記”的方法，被證明是有效的。這種模式也被開發(fā)成預(yù)測(cè)性檢測(cè)項(xiàng)目，快速進(jìn)入臨床。
在乳腺癌中，這種基因檢測(cè)已被廣泛使用，如MammaPrint和Oncotype DX，幫助醫(yī)生識(shí)別某些轉(zhuǎn)移性低風(fēng)險(xiǎn)的患者，并可以安全地避免化療。丹尼爾·海斯醫(yī)生說：“我們已經(jīng)能夠在一些乳腺癌亞型中避免三分之一以上的患者過度化療”。
MammaPrint是一種預(yù)測(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)率的基因檢測(cè)項(xiàng)目，數(shù)據(jù)顯示20%的患者通過該檢測(cè)重新定義為低風(fēng)險(xiǎn)，從而避免過度化療，圖片：agendia
海斯博士認(rèn)為基因檢測(cè)能使患者受益，例如高表達(dá)生長因子受體蛋白（HER2）陽性的乳腺癌患者建議服用靶向治療藥物赫賽汀，雌激素受體（ER）陽性的患者建議服用抗雌激素藥物。但是，盡管我們?cè)谑褂眠z傳標(biāo)記物作為指標(biāo)靶向腫瘤細(xì)胞方面取得了不少進(jìn)展，但我們預(yù)測(cè)癌癥轉(zhuǎn)移的努力進(jìn)展緩慢。“是否會(huì)是我”這個(gè)問題依然困擾著整個(gè)腫瘤學(xué)領(lǐng)域。腫瘤學(xué)家哈羅德·伯斯坦博士（Harold Burstein）稱，化療的“不確定性盒子”仍然頑固地關(guān)閉。
腫瘤隨時(shí)都在釋放細(xì)胞
2001年，紐約紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的癌癥生物學(xué)家瓊·馬薩圭博士（Joan Massagué）看到了一篇論文，徹底改變了他對(duì)轉(zhuǎn)移的想法。他花了幾年時(shí)間研究細(xì)胞生物學(xué)，闡明了乳腺細(xì)胞遷移到骨骼而不是大腦的基因調(diào)控機(jī)制。然后在一本晦澀的雜志上一篇30年前發(fā)表的文章里，他找到了一個(gè)關(guān)鍵證據(jù)。這篇文章中寫道，美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health）的研究人員將乳腺癌細(xì)胞植入雌性大鼠的卵巢，細(xì)胞生長形成豆粒腫瘤。然后，研究人員每隔幾個(gè)小時(shí)從靜脈中抽出血液，計(jì)算腫瘤脫落的癌細(xì)胞數(shù)目。
Joan Massagué博士，圖片：紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心
結(jié)果令調(diào)查人員感到困惑。他們發(fā)現(xiàn)，大約每24小時(shí)，每毫升血液里有兩萬個(gè)癌細(xì)胞。按照大約三百萬個(gè)癌細(xì)胞1克來估算，在一天之內(nèi)，腫瘤的重量減少了近十分之一。后來科學(xué)家采用更復(fù)雜的方法和動(dòng)物腫瘤進(jìn)行了更多研究，證實(shí)腫瘤不斷地向外釋放細(xì)胞！（雖然局部的人體腫瘤釋放率較難研究，但現(xiàn)有研究結(jié)果已經(jīng)證實(shí)了這個(gè)一般現(xiàn)象）
“我們認(rèn)為轉(zhuǎn)移是一個(gè)持續(xù)的現(xiàn)象，”馬薩圭博士說：“我們需要找到允許細(xì)胞脫離腫瘤并進(jìn)入血液和淋巴結(jié)的物質(zhì)。如果原發(fā)性腫瘤持續(xù)地分泌細(xì)胞，并且每個(gè)細(xì)胞都能夠形成轉(zhuǎn)移，那么患者的身體里應(yīng)該存在無數(shù)可見的轉(zhuǎn)移性腫瘤。如果是這樣，古澤洛女士女士的乳腺腫瘤會(huì)轉(zhuǎn)移到大腦，骨骼和肝臟中。可是為什么她的身體的其他地方?jīng)]有明顯的疾病證據(jù)呢？真正的難題不是為什么某些癌癥患者會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移，而是為什么不是所有癌癥患者都發(fā)生轉(zhuǎn)移。
馬薩圭博士說：“轉(zhuǎn)移不足的唯一合理解釋是細(xì)胞大量死亡或細(xì)胞休眠浪潮限制了轉(zhuǎn)移。腫瘤脫落的細(xì)胞要么被（免疫系統(tǒng)）殺死，要么停止分裂進(jìn)入休眠。當(dāng)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)時(shí)，它們會(huì)立即發(fā)生大規(guī)模滅亡。只有少數(shù)癌細(xì)胞能夠到達(dá)目標(biāo)器官，如大腦或骨骼。”在那里，它們面臨著在陌生和敵對(duì)環(huán)境中生存的難題。馬薩圭博士推斷，那幾個(gè)幸存的細(xì)胞必須處于休眠狀態(tài)。“只有當(dāng)休眠的癌細(xì)胞重新激活并開始分裂后，才會(huì)發(fā)生臨床上可見的轉(zhuǎn)移——用CT掃描或核磁共振檢測(cè)的轉(zhuǎn)移病灶。”
惡性，不僅是指癌細(xì)胞的擴(kuò)散，也包括停留和繁殖。
韓國的甲狀腺癌早期篩查
2012年春天，馬薩圭博士等人正在尋找休眠癌細(xì)胞，但達(dá)特茅斯學(xué)院（Dartmouth College）流行病學(xué)家吉爾伯特·韋爾奇博士（Gilbert Welch）則專注于另一個(gè)不同的問題：癌癥早期發(fā)現(xiàn)。早期檢測(cè)旨在捕獲和消除癌癥，避免轉(zhuǎn)移，但是一些癌癥篩查項(xiàng)目的死亡率統(tǒng)計(jì)研究數(shù)據(jù)并沒有顯示出篩查的益處。
Gilbert Welch博士，圖片：達(dá)特茅斯學(xué)院
韋爾奇博士告訴我一個(gè)流行病的故事。在大約15年前，韓國開始進(jìn)行甲狀腺癌篩查。首爾的初級(jí)保健辦公室配備了小型超聲波設(shè)備，試圖發(fā)現(xiàn)最早的癌癥征兆。當(dāng)發(fā)現(xiàn)一個(gè)可疑的結(jié)節(jié)時(shí)，就會(huì)進(jìn)行活檢。如果病理報(bào)告為陽性，就采取甲狀腺手術(shù)切除。
甲狀腺癌的官方發(fā)病率——特別是稱為甲狀腺乳頭狀癌的亞型——在韓國范圍內(nèi)開始飆升。2014年，甲狀腺癌發(fā)病率達(dá)到1993年的15倍，成為該國最常見的癌癥。用一位研究員的話，好像一場(chǎng)“甲狀腺海嘯”突然襲來。數(shù)十億韓元花費(fèi)在治療上，成千上萬的甲狀腺被手術(shù)切除。然而人們死于甲狀腺癌的比例卻保持不變。
究竟發(fā)生了什么？這不是醫(yī)學(xué)上的錯(cuò)誤：在顯微鏡下觀察到有問題的結(jié)節(jié)的確符合甲狀腺癌的標(biāo)準(zhǔn)。然而，病理學(xué)家發(fā)現(xiàn)的這些甲狀腺癌幾乎沒有引起疾病的傾向。患者沒有被誤診但被過度診斷；也就是說，這些切除的是可能永遠(yuǎn)不會(huì)產(chǎn)生臨床癥狀的腫瘤。
許多不同腫瘤類型的研究都佐證了這個(gè)觀點(diǎn)。1985年，芬蘭的病理學(xué)家對(duì)101名死于不相關(guān)的事故（車禍或心臟病發(fā)作）的人進(jìn)行尸體解剖，以確定他們是否有甲狀腺乳頭狀癌。令人驚訝的是，三分之一的腺體中都有甲狀腺癌。另一個(gè)乳腺癌的類似研究比較了尸體解剖中可檢測(cè)的乳腺癌與終生乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)，結(jié)果表明過激的早期檢測(cè)可能造成乳腺癌過度診斷頻率激增，導(dǎo)致不必要的干預(yù)措施。調(diào)查了前列腺癌篩查結(jié)果后，韋爾奇博士計(jì)算出，30到100位男性都經(jīng)歷了不必要的治療，通常是外科手術(shù)或放射治療。
海斯醫(yī)生告訴我：“通過乳腺X線照相術(shù)早期發(fā)現(xiàn)乳腺癌可以拯救婦女的生命，雖然益處很小”。但同樣重要的是我們要如何處理檢測(cè)到的腫瘤：我們可以分辨出哪些腫瘤需要用化療或其他干預(yù)措施進(jìn)行系統(tǒng)治療嗎？海斯醫(yī)生繼續(xù)說道：“我們想要實(shí)現(xiàn)的不僅僅是早期檢測(cè)，而是早期預(yù)測(cè)”。
對(duì)于韋爾奇博士來說，診斷為甲狀腺癌或前列腺癌的病例飆升，但是對(duì)總體死亡率沒有影響，這是一個(gè)警告：一知半解是一件危險(xiǎn)的事情。癌癥篩查運(yùn)動(dòng)擴(kuò)大了疾病發(fā)現(xiàn)率，但是卻不能告訴我們?cè)谀撤N特定情況下是否需要治療。早期檢測(cè)幫助我們判斷“何時(shí)”和“什么”，但沒有告訴我們“是否”。還有一個(gè)神秘的元素是，為什么一些癌癥擴(kuò)散會(huì)致死，但仍有許多癌癥是溫和的？
2012年3月的一天，韋爾奇博士飛往華盛頓參加了一個(gè)關(guān)于癌癥轉(zhuǎn)移的會(huì)議。一張幻燈片引起了他的注意，它描繪了密歇根湖的貽貝侵略。演講者肯尼斯·皮塔博士（Kenneth Pienta）是密歇根大學(xué)（University of Michigan）的腫瘤學(xué)家，他聽說過貽貝危機(jī)，并且發(fā)現(xiàn)這與癌癥很相似。研究人員不再將侵襲性視為癌癥內(nèi)在本質(zhì)，而是癌癥與環(huán)境之間的病理關(guān)系。
“癌細(xì)胞和宿主細(xì)胞形成了一個(gè)生態(tài)系統(tǒng)。最初，癌細(xì)胞是新環(huán)境的入侵物種。最終，癌細(xì)胞與宿主細(xì)胞之間的相互作用創(chuàng)造了一個(gè)新的環(huán)境。不僅要問癌癥對(duì)你做了什么，也要關(guān)心你對(duì)癌癥做了什么”。
Kenneth Pienta博士（圖片來源：密歇根大學(xué)）
皮塔博士繼承了佩吉特醫(yī)生和費(fèi)德勒博士的傳統(tǒng)，更加重視癌癥發(fā)生的“土壤”。一名原發(fā)性乳腺癌的患者其實(shí)陷入的是一場(chǎng)沉默的戰(zhàn)爭(zhēng)。幾代腫瘤學(xué)家的研究試圖找到這場(chǎng)拉鋸戰(zhàn)的一個(gè)可能結(jié)果：當(dāng)患者失利，她就死于轉(zhuǎn)移。但是當(dāng)癌癥失利時(shí)會(huì)發(fā)生什么？也許癌細(xì)胞曾試圖入侵新的部位，但由于免疫系統(tǒng)和其他生理挑戰(zhàn)而在途中被消滅；也許最終有那么幾個(gè)細(xì)胞經(jīng)過遠(yuǎn)征后幸存，到達(dá)新器官，它們像種子落在鹽灘上。
韓國的甲狀腺癌篩查的故事，讓流行病學(xué)家韋爾奇博士陷入了迷惑。我們必須警惕猖獗的斑馬貽貝和瀕危的紫貓爪貽貝之間的差異——但是北美區(qū)五大湖與狄更斯湖之間的區(qū)別呢？有證據(jù)表明，大多數(shù)患有前列腺癌的男性將終生都不會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移。是什么使其他人更容易受癌癥傷害？韋爾奇博士知道，通常的方法是在癌細(xì)胞中尋找標(biāo)記物，以找到基因激活的模式，其中某些模式會(huì)導(dǎo)致癌癥的危險(xiǎn)性。這些尋找癌細(xì)胞的特征的方法顯而易見是解決問題的關(guān)鍵。
但是，皮塔博士認(rèn)為這種做法太狹窄了。對(duì)抗癌癥的部分答案可能在于癌癥與其宿主之間的“種子與土壤”的生態(tài)關(guān)系。
兩個(gè)澳大利亞黑色素瘤患者的故事
1992年，一位50多歲的澳大利亞高中老師被診斷患有黑素瘤，他左腋到身體都出現(xiàn)黑色條紋。診斷后的幾周，腫瘤的邊界開始發(fā)生變化。一邊變灰，另一邊縮小。“他出現(xiàn)一個(gè)經(jīng)典的自發(fā)性消退，通常是癌變病變是被免疫系統(tǒng)控制的標(biāo)準(zhǔn)，”患者的兒子大衛(wèi)·亞當(dāng)斯先生（David Adams）告訴我。手術(shù)切除原發(fā)性黑色素瘤后，一直沒有發(fā)生轉(zhuǎn)移。但他父親有一個(gè)50多歲的朋友就沒有那么幸運(yùn)：他的原發(fā)性黑色素瘤被發(fā)現(xiàn)時(shí)，大腦里已經(jīng)出現(xiàn)可見的轉(zhuǎn)移灶。
David Adams博士，圖片：桑格研究所
亞當(dāng)斯博士在悉尼學(xué)習(xí)遺傳和生理學(xué)，后來加入劍橋的桑格研究所（Sanger Institute），領(lǐng)導(dǎo)一個(gè)研究黑色素瘤生物學(xué)的小組。他沒有忘記他父親的案例，這是驅(qū)使他從事科研的原因。是什么使黑素瘤在一個(gè)人體內(nèi)消退，但是在另一個(gè)人體內(nèi)進(jìn)攻？
偶然地，亞當(dāng)斯博士在關(guān)于腎臟捐獻(xiàn)的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道中得知一個(gè)黑色素瘤病例。一個(gè)患者——簡稱他為DG——被診斷患有黑色素瘤，并且經(jīng)過手術(shù)成功切除。幾年后，被認(rèn)為是完全健康的DG向朋友捐獻(xiàn)了一個(gè)腎。朋友服用了常規(guī)的免疫抑制劑，以防止腎臟抑制排斥。然而，幾個(gè)星期后，接受者的腎臟中幾百個(gè)黑色素瘤開始發(fā)芽。這些奇怪的黑素瘤來自DG的細(xì)胞。捐獻(xiàn)的腎臟必須馬上被切除。但是這時(shí)候，捐獻(xiàn)者仍然保持健康，他的體內(nèi)并沒有黑色素瘤的跡象。
亞當(dāng)斯博士認(rèn)識(shí)到，原始宿主環(huán)境在限制轉(zhuǎn)移性增生方面發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。捐獻(xiàn)者的黑素瘤細(xì)胞在他的腎臟中處于休眠狀態(tài)，類似于馬薩圭博士在小鼠中發(fā)現(xiàn)的休眠現(xiàn)象。當(dāng)休眠的細(xì)胞到達(dá)免疫抑制的受體中時(shí)，“土壤”改變，癌癥開始生長。亞當(dāng)斯博士告訴我：“捐獻(xiàn)者的免疫反應(yīng)肯定限制了轉(zhuǎn)移性癌癥的發(fā)展” 。
2013年，亞當(dāng)斯博士開始計(jì)劃一個(gè)雄心勃勃的實(shí)驗(yàn)來確定癌癥抑制宿主因素。他打算利用一個(gè)含有數(shù)百種遺傳改變的小鼠樣本庫，將相同的癌細(xì)胞植入這些樣本，研究哪些樣本會(huì)允許癌癥轉(zhuǎn)移，哪些會(huì)抑制轉(zhuǎn)移？
這是一個(gè)巧妙的顛覆經(jīng)典的實(shí)驗(yàn)策略。幾十年來，生物學(xué)家一直在改變癌細(xì)胞的基因，并將細(xì)胞注射到幾個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的小鼠中。“不同癌癥進(jìn)入同一樣本”實(shí)驗(yàn)允許癌癥生物學(xué)家觀察癌癥基因的變化如何影響其生長，代謝和轉(zhuǎn)移。但宿主基因組的變異會(huì)有什么影響？亞當(dāng)斯博士的“同樣的癌癥進(jìn)入不同樣本”
實(shí)驗(yàn)將注意力從“種子”轉(zhuǎn)移到“土壤”。
雞翅膀的實(shí)驗(yàn)，以及三個(gè)小鼠實(shí)驗(yàn)
1980年代，比塞爾博士曾經(jīng)做過的一個(gè)迷人的實(shí)驗(yàn)。當(dāng)在雞的翅膀里注射致癌病毒，那里會(huì)生成腫瘤。如果注射一個(gè)翅膀，并且弄傷另一個(gè)翅膀，則受傷翅膀也會(huì)生長腫瘤。但是，如果向小雞胚胎注射致癌病毒，就不會(huì)發(fā)生腫瘤。比賽爾說：“那時(shí)候，人們只是把癌癥看作致癌基因（oncogene）驅(qū)動(dòng)的反應(yīng)。但是現(xiàn)在看來，致癌基因也需要通過局部環(huán)境開啟或關(guān)閉”。
雖然種子很重要，土壤的特征也可能影響它是否會(huì)發(fā)芽。
在紐約和波士頓，馬薩圭博士和溫伯格博士等研究人員也在調(diào)查“宿主因素”。溫伯格博士和他的同事們研究了一組老鼠，它們的肺部已噴灑數(shù)千個(gè)休眠的癌細(xì)胞。一些小鼠被暴露于炎癥刺激，它們體內(nèi)的癌細(xì)胞蘇醒并變得具有侵襲性。
馬薩圭博士和他的學(xué)生進(jìn)行了一項(xiàng)特別的實(shí)驗(yàn)，他們?cè)跀y帶休眠癌細(xì)胞的小鼠中去除各種免疫細(xì)胞。某些免疫細(xì)胞類型屬于“獲得性免疫”系統(tǒng)，其中包含T細(xì)胞和B細(xì)胞，這兩種免疫細(xì)胞能夠識(shí)別并且記憶新的病原體，并在它們下一次出現(xiàn)時(shí)將其捕獲。獲得性免疫是疫苗的原理基礎(chǔ)，這也是為什么人們很少會(huì)兩次得水痘。
但是在馬薩圭博士的試驗(yàn)中，最令人吃驚的效果發(fā)生在另一種類型的免疫細(xì)胞——自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）上。這些細(xì)胞屬于我們的“天然免疫”系統(tǒng) ——它們的能力不是學(xué)習(xí)并識(shí)別任何新的病原體，而是被預(yù)先編程好隨時(shí)消滅病態(tài)或異常的宿主細(xì)胞。馬薩圭博士的團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，NK細(xì)胞是癌癥轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵控制者。
與馬薩圭博士團(tuán)隊(duì)關(guān)注的細(xì)胞類型不同，亞當(dāng)斯博士感興趣的是宿主基因可能影響癌癥轉(zhuǎn)移。2013年初，亞當(dāng)斯博士實(shí)驗(yàn)室的博士后，恰好也是他妻子的路易斯·范德韋恩博士（Louise van der Weyden）把一種小鼠黑色素瘤細(xì)胞（一種咖啡黑色漿液）的懸浮液注射到數(shù)十幾只小鼠品系中。幾個(gè)星期后，她計(jì)算了每只小鼠肺部可見的轉(zhuǎn)移灶數(shù)量，拿到數(shù)據(jù)的第一時(shí)間沖進(jìn)亞當(dāng)斯博士的辦公室。
亞當(dāng)斯博士回憶說，即使在這么小的研究隊(duì)列中（十幾只小鼠），結(jié)果的差異也是顯而易見的。一些小鼠發(fā)生了數(shù)百個(gè)轉(zhuǎn)移，形成一連串黑色斑點(diǎn)。轉(zhuǎn)移最嚴(yán)重的小鼠的肺部明顯變黑。然而，有些老鼠幾乎沒有轉(zhuǎn)移。亞當(dāng)斯博士說：“這證明了同一種癌癥在不同的宿主環(huán)境中可以發(fā)揮如此不同的效果。”
兩年后，范德韋恩博士累積接種了810只黑色素瘤小鼠，并分別檢測(cè)了癌癥轉(zhuǎn)移病理特征。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有15種小鼠顯示出對(duì)癌癥轉(zhuǎn)移的中度或高度抗性。這15個(gè)小鼠品系中的12個(gè)含有影響免疫調(diào)節(jié)的基因變異，再次表明基因突變?cè)诎┌Y傳播和侵襲能力中的有力作用。其中有一只小鼠表現(xiàn)尤為突出。暴露于研究中使用的癌細(xì)胞劑量時(shí)，正常小鼠大約發(fā)生250個(gè)轉(zhuǎn)移病灶。然而，這種抗性小鼠平均只有15到20個(gè)轉(zhuǎn)移灶。其中有幾只老鼠一點(diǎn)都沒有轉(zhuǎn)移，暴露兩個(gè)月后，它們的肺部看起來完好如初。
為了確定這種抗轉(zhuǎn)移特性是否只限于黑色素瘤（一種公認(rèn)能引起免疫反應(yīng)的癌癥類型），亞當(dāng)斯博士和范德韋恩博士測(cè)試了另外三種類型的癌癥：肺癌，乳腺癌和結(jié)腸癌。在所有這些癌癥中，這種抗性小鼠都缺乏癌癥轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，該小鼠中稱為Spns2的基因發(fā)生變異，通過一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，增加了肺部免疫細(xì)胞，特別是NK細(xì)胞的濃度——這恰好是馬薩圭博士實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的具有最強(qiáng)的限制癌癥轉(zhuǎn)移能力的免疫細(xì)胞類型！
亞當(dāng)斯博士的父親的黑色素瘤從他50多歲確診后一直沒有復(fù)發(fā)，他最后死于前列腺癌。亞當(dāng)斯博士說：“幾年前，我可能會(huì)考慮這是黑色素瘤與前列腺癌本身轉(zhuǎn)移潛力方面的差異。它們是‘壞’癌癥與‘好’癌癥的代表。但現(xiàn)在我會(huì)更多的思考：為什么我父親的體內(nèi)更容易發(fā)生前列腺癌轉(zhuǎn)移，而不是黑素瘤轉(zhuǎn)移？”
“土壤“療法的興起
這種既考慮種子，也考慮土壤的方式，會(huì)得到重要的發(fā)現(xiàn)。像貽貝一樣，癌癥在適合的棲息地中增殖，它們可以改造微環(huán)境，幫助它們抵抗敵人。“種子”療法殺死細(xì)胞——就像網(wǎng)湖里噴灑毒藥消滅貽貝。而“土壤”療法改變棲息地。
最近在癌癥治療中最成功的創(chuàng)新之一是免疫治療，激活患者自身的免疫系統(tǒng)去攻擊癌細(xì)胞。多年前，先驅(qū)免疫學(xué)家吉姆·艾里森博士（Jim Allison）和他的同事就發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞通過特殊的蛋白質(zhì)來對(duì)宿主免疫細(xì)胞的功能進(jìn)行抑制，使自己不受限制的生長。用進(jìn)化的語言描述就是：能夠阻斷宿主免疫攻擊的癌細(xì)胞克隆具有自然選擇和生長優(yōu)勢(shì)。
當(dāng)Allison博士和他的同事用某些藥物阻止癌癥的剎車蛋白起作用時(shí)，免疫細(xì)胞就開始對(duì)癌癥發(fā)動(dòng)進(jìn)攻。據(jù)此，他發(fā)明了第一個(gè)免疫治療藥物Yervoy，2011年獲批上市治療惡性皮膚癌。這種變革性的免疫療法藥物也被稱為檢查點(diǎn)抑制劑（checkpoint inhibitors），被認(rèn)為是化療之后腫瘤治療歷史上的最重要突破。
免疫療法就是一種“土壤”療法。它不直接殺死腫瘤細(xì)胞，或者靶向腫瘤細(xì)胞內(nèi)的基因突變產(chǎn)生的蛋白，而是在組織微環(huán)境的免疫上起作用，并改變宿主的生態(tài)。但“土壤”療法不僅是免疫因素，必須考慮到各種各樣的組織環(huán)境特征。與癌癥相互作用的細(xì)胞外基質(zhì)，供給腫瘤細(xì)胞生長營養(yǎng)的血管，宿主的結(jié)締組織細(xì)胞的性質(zhì)——所有這些因素都會(huì)影響組織的生態(tài)，從而影響癌癥的生長。
亞當(dāng)斯博士正在進(jìn)行一項(xiàng)具有潛力的臨床研究，利用原發(fā)性黑素瘤的患者（像他的父親一樣）捐獻(xiàn)的血液，研究其中的遺傳標(biāo)記物和免疫細(xì)胞組成。目的是通過長期跟蹤研究，我們可能發(fā)現(xiàn)對(duì)癌癥特別敏感或抵抗的患者群體，從而更好地了解哪些患者需要積極治療。我們還可能學(xué)會(huì)如何治療癌癥——改變易感患者的免疫學(xué)和組織學(xué)特征，使他們體內(nèi)環(huán)境特征變得跟抗性人群類似。
應(yīng)該關(guān)注分子還是分母？
1962年，英國醫(yī)生和癌癥研究員史密瑟斯博士（DW Smithers）在《柳葉刀》中寫道：“癌癥不是汽車故障，而是一種交通堵塞”。交通堵塞的原因是汽車和環(huán)境的關(guān)系發(fā)生問題，因此無論汽車本身能否正常運(yùn)行都可能發(fā)生。史密瑟斯博士的觀點(diǎn)超越了時(shí)代，因此并沒有得到認(rèn)同。在他死后，才人們才開始逐漸領(lǐng)悟他傳遞的信息。
想象有一天早上你坐地鐵時(shí)，旁邊一個(gè)戴帽子的男士打了一個(gè)噴嚏。在那個(gè)星期里，你感冒了。你可能是被那名男士傳染了。但你沒有想到的是，坐在他旁邊的另外六名乘客也受到那個(gè)噴嚏的影響，不過他們都沒有生病。
這是醫(yī)學(xué)上的“分母問題”。分子是生病的人，你。分母是每個(gè)處于風(fēng)險(xiǎn)中的人，包括所有其他暴露的乘客。分子容易研究，分母卻很難。分子來到醫(yī)院，抽血檢查開藥；分母從地鐵站回家，吃晚餐看電視。分子存在，分母消失。
為什么分母不生病？因?yàn)椴≡w暴露相同，宿主卻不同。然而，“病原體”這個(gè)術(shù)語也有誤導(dǎo)性。病原體的定義是它具有致病性。但致病性不是固有的屬性，而是一種與宿主的互動(dòng)關(guān)系。耶魯大學(xué)（Yale University）免疫生物學(xué)家盧斯蘭·梅德澤托夫博士（Ruslan Medzhitov）長期研究宿主和病原體的相互作用。他說：“將相同的病毒注入不同的宿主，會(huì)得到截然不同的響應(yīng)”。宿主是決定疾病性質(zhì)的土壤。
如果回到癌癥早期檢測(cè)的問題。假設(shè)我們可以在人體內(nèi)安裝微小的傳感器，定期掃描血液中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞，進(jìn)行持續(xù)的“液體活檢”。那我們可以更早地捕捉到癌癥信號(hào)。但是，和首爾的醫(yī)生一樣，最終也可能只是比以前過度治療了更多的患者。因?yàn)檠h(huán)腫瘤細(xì)胞可能會(huì)預(yù)測(cè)一些患者體內(nèi)存在轉(zhuǎn)移性癌癥，而在其他患者中，轉(zhuǎn)移并不會(huì)真正發(fā)生。為什么沒有發(fā)生轉(zhuǎn)移？老的答案是：癌癥是錯(cuò)誤的客體。而新的問題是：我們應(yīng)該尋找正確的主體嗎？
幾個(gè)月前，一名四十多歲的女士來到我的辦公室，顯得非常恐慌。她曾經(jīng)因?yàn)樽訉m內(nèi)膜異位癥接受子宮切除術(shù)。在術(shù)后檢查子宮時(shí)，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)她還有一種罕見的，惡性的肉瘤。由于肉瘤太小，以至于無法在任何術(shù)前的掃描中看到。她曾先后咨詢了婦科和外科醫(yī)生，他們都建議采取侵略性手術(shù)切除卵巢和周圍的組織，這是一種根治的手術(shù)，會(huì)造成許多長期的副作用。但是醫(yī)生的理由是，一旦腫瘤擴(kuò)散，就沒有辦法治療了。大多數(shù)診斷為這種肉瘤的患者，僅能存活兩三年。
但我認(rèn)為這名女士的情況有些不同。她是在偶然情況下發(fā)現(xiàn)腫瘤，并沒有癌癥的癥狀或體征。如果我們對(duì)一萬名無癥狀的女性抽檢，不知道會(huì)隨機(jī)發(fā)現(xiàn)多少例這樣的惡性病變。而且我們并不知道，這些偶然發(fā)現(xiàn)的腫瘤對(duì)實(shí)際生活會(huì)有何影響。這個(gè)女士的腫瘤細(xì)胞和組織細(xì)胞之間的關(guān)系會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞廣泛轉(zhuǎn)移擴(kuò)散？還是會(huì)自然地抑制腫瘤的生長并阻止其擴(kuò)散？沒人可以判斷。
但我的回答似乎令人非常不滿。她看著我，好像我瘋了。她質(zhì)問道：“請(qǐng)問如果你身上發(fā)現(xiàn)了這個(gè)腫瘤，你能坐視不理嗎？”最后，她還是決定進(jìn)行手術(shù)。
即使以傷害身體為代價(jià)，我們也會(huì)傾向于規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)槲覀儾恢廊绻蛔鋈魏沃委煏?huì)發(fā)生什么。
乳腺癌患者古澤洛女士則做了相反的決定。她同意服用雌激素抑制劑他莫昔芬。但她拒絕化療和赫賽汀，盡管檢測(cè)結(jié)果顯示HER2陽性。不過，克魯醫(yī)生醫(yī)生對(duì)她未來的預(yù)后情況也無法打包票。
“分母”是符合診斷測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)，患有疾病的風(fēng)險(xiǎn)，但可能沒有實(shí)際患病的人。幾十年來，我們對(duì)“分母”的解釋標(biāo)準(zhǔn)一直很隨機(jī)，生病像是擲骰子的結(jié)果。但是為什么許多暴露于疾病風(fēng)險(xiǎn)的人最終不會(huì)得病。梅德澤托夫博士提出了一個(gè)“組織參與新規(guī)則”的理論認(rèn)為，我們所有的組織都具有“細(xì)胞之間互動(dòng)和聯(lián)盟的規(guī)則”。生理學(xué)是這些關(guān)系的產(chǎn)物。
如果進(jìn)一步考慮我們體內(nèi)的“分母”問題。人體內(nèi)有幾十萬個(gè)細(xì)胞；其中大部分都不一樣，而且?guī)缀蹩偸遣煌昝馈＜词乖谕耆】档娜巳褐校灿锌赡艽嬖跐撛诘陌┘?xì)胞。梅德澤托夫博士的觀點(diǎn)是，只有當(dāng)癌細(xì)胞與正常細(xì)胞形成聯(lián)盟時(shí)才會(huì)生長腫瘤。任何這種關(guān)系都有兩面性。
生物入侵是一個(gè)級(jí)聯(lián)方程
一旦我們考慮到疾病是生態(tài)系統(tǒng)導(dǎo)致的結(jié)果，那么我們就不得不問為什么有人不生病。然而，生態(tài)學(xué)令人沮喪。癌癥遺傳學(xué)盛行的部分原因是，它解釋了癌癥的統(tǒng)一性和多樣性。相比之下，對(duì)于生態(tài)學(xué)家來說，一切都是復(fù)雜因素之間的關(guān)系。
蒙特利爾麥吉爾大學(xué)（McGill University）入侵生態(tài)學(xué)教授安東尼·里卡爾迪博士（Anthony Ricciardi）在圣路易斯河畔長大，這條河正是貽貝前往到北美五大湖的路線。他對(duì)我說：“我小時(shí)候就在那個(gè)湖里玩耍，我熟悉湖里的大部分生物，但從來沒有見過斑馬貽貝。1991年六月的一天，當(dāng)我正在湖邊研究一個(gè)項(xiàng)目時(shí)，我翻開一塊石頭，發(fā)現(xiàn)附著一個(gè)貝殼。我花了幾秒鐘才弄明白它是什么物種。隨后我又發(fā)現(xiàn)了更多貝殼。就是在那時(shí)候，我預(yù)感到生物入侵” 。
我問他為什么這些淡水貽貝來到我們的湖泊之后瘋狂生長。他說：“通常把物種引入新環(huán)境大多會(huì)失敗，往往是因?yàn)樗鼈冊(cè)阱e(cuò)誤的時(shí)間到達(dá)錯(cuò)誤的地方，造成大量物種的死亡。水虎魚（piranha）被傾倒在湖里多年，但是它們不能繁殖，因?yàn)闇囟炔缓线m。人們也曾釋放像比目魚這樣的海洋物種，但鹽度對(duì)它們來說不合適。入侵生態(tài)學(xué)是一種動(dòng)態(tài)，是許多次擲骰子的結(jié)果。有很多因素，比如水溫、鹽度、鈣含量、捕食者……盡管其中一些因素明顯比其他因素更重要。單不是單個(gè)因素，是一系列因素決定了貽貝怎么樣和為什么占據(jù)了主導(dǎo)地位”。
生態(tài)學(xué)家談?wù)摖I養(yǎng)、捕食者、氣候、地形等因素，構(gòu)成了復(fù)雜的反饋環(huán)路，所有因素互為因果。對(duì)生態(tài)學(xué)家來說，物種入侵是一個(gè)方程，甚至是一組聯(lián)立方程。
對(duì)于像我這樣的癌癥遺傳學(xué)家來說，這是一個(gè)沮喪的結(jié)論。同樣，考慮到我們的知識(shí)，方法和資源的局限性，癌癥領(lǐng)域可能別無選擇，只能屈服于手術(shù)刀的傷害，至少目前是這樣。因此大多數(shù)癌癥生物學(xué)家面對(duì)生物體的復(fù)雜性時(shí)，還是將注意力專注于“病原體”：癌細(xì)胞。因?yàn)檠芯哭D(zhuǎn)移比研究不轉(zhuǎn)移性更直接；從臨床上講，很難研究那些沒有生病的人。我們的醫(yī)生已經(jīng)習(xí)慣于疾病和健康的區(qū)別：活檢是陽性的，血液檢查為陰性，掃描發(fā)現(xiàn)“沒有疾病的證據(jù)”。好的細(xì)菌，不好的細(xì)菌……
然而，在今年六月的ASCO會(huì)議上，我欣喜地發(fā)現(xiàn)關(guān)于“種子”的研究逐漸為“土壤”研究提供了空間，這種變化帶給我的興奮甚至超過免疫治療的進(jìn)步。深入研究生態(tài)模式會(huì)使我們遇到新的問題，但隨著時(shí)間的推移，它也可能會(huì)讓我們真正的理解癌癥。
認(rèn)真對(duì)待分母問題，會(huì)帶給我們分母解決方案。在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，“整體論”已經(jīng)成為未經(jīng)驗(yàn)證的民間偏方的代名詞：覆盆子茶和果汁。然而，隨著雄心勃勃的癌癥研究人員開始研究土壤和種子，人們看到了一種新方法論的開始。
它將使我們回到“整體”的真正含義：把身體，有機(jī)體，解剖結(jié)構(gòu)，生理學(xué)這一令人難以置信的錯(cuò)綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)作為一個(gè)整體。這樣的做法會(huì)有所幫助我們理解所有令人困擾的多樣性的現(xiàn)象；有助于我們理解什么時(shí)候身體控制了癌癥，什么時(shí)候癌癥控制了身體。它會(huì)鼓勵(lì)醫(yī)生不僅關(guān)心你的病是什么，而且關(guān)心你是誰。
參考資料：
[1] Cancer’s Invasion Equation
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【來源】藥明康德
【全文整理】奧咨達(dá)
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