對于阿爾茲海默病（AD）的研究實在太艱難了。
100多年來，人們始終沒有找到AD的具體的病因，僅提出了一系列的假說，如最早的膽堿能假說（該假說認為阿爾茨海默病與神經系統減少神經傳導物質乙酰膽堿有關）。同時，人們用了十幾年時間，耗費數10億美元所設計的藥物，都不能有效的治療AD，甚至連延緩AD的進展都做不到（1）。
然而今年6月份，來自以色列魏茲曼科學研究所的神經生物學教授Michal Schwartz的團隊為AD治療帶來了一個好消息。他們首次在AD患者體內發現了一種新型的，可以顯著限制AD進展的小膠質細胞，疾病相關小膠質細胞（DAM）（2）。這一發現發表在《細胞》上。
Schwartz教授團隊，下面一排中間是Schwartz教授
說到小膠質細胞，大家也許有點陌生。簡單的說，小膠質細胞就是大腦中的“巨噬細胞”，對大腦的損傷非常敏感，被激活后具有強烈的吞噬作用，負責清除廢物，吞噬受損的細胞。并且，小膠質細胞與AD的關系也很密切，早在1989年，就有學者就發現，小膠質細胞與AD進展密切相關（3）。這一發現激起了科學家對小膠質細胞強烈的興趣。
然而，由于實驗技術的限制，人們對小膠質細胞的進一步研究，卻出現了兩種截然相反的結果。有的學者通過實驗發現，小膠質細胞的激活會促進AD進展，清除小膠質細胞可以減少神經損傷（4），而另一些學者實驗發現，激活小膠質細胞會抑制AD進展，清除小膠質細胞會導致AD進展加速（5）。
吞噬廢物的小膠質細胞
此前，人們都是通過已知的權威的細胞表面標志物來分離大腦中的免疫細胞，然而由于小膠質細胞很強的異質性，使用權威的細胞表面標志物無法對小膠質細胞進行進一步的區分，所以很難解釋為什么小膠質細胞會對AD造成完全相反的影響。而本次實驗中，研究人員采用了先進的單細胞測序技術，這種技術允許研究人員分析每個細胞的基因表達，通過對比基因表達的不同可以顯著的提高分離效果，所以DAM才會被發現。
利用單細胞測序技術，研究人員分析了從AD模型小鼠和正常小鼠大腦中提取的8000多個免疫細胞。最終在從AD小鼠腦內提取的免疫細胞中，研究人員發現了兩種新的細胞群，group2和group3。由于這兩種細胞的基因表達與小膠質細胞大致相似，而且這兩種細胞只出現在AD模型小鼠腦內，所以研究人員把這兩種細胞命名為疾病相關小膠質細胞（DAM）。
從AD小鼠中提取的免疫細胞分類，黃色是普通小膠質細胞，橙色是group2，紅色是具有吞噬作用的DAM
那么與普通小膠質細胞相比，DAM有那些特殊的地方呢？ 首先，普通小膠質細胞處于免疫抑制狀態，而DAM中與免疫抑制相關的基因都下調了，同時，group3細胞中與吞噬以及脂質代謝相關的基因也被激活，具有很強的吞噬能力，但group2沒有。意味著group2可能是group3的過渡態。也就是說，完全激活的DAM具有吞噬功能，而普通小膠質細胞沒有。
其次，之前的研究發現，小膠質細胞被激活后有時也會吞噬正常的神經（4），那么完全激活的DAM會不會呢？通過組織免疫染色以及單細胞熒光標記，研究人員發現，DAM只存在于β淀粉樣蛋白周圍，吞噬β淀粉樣蛋白塊，不會引發炎癥，更不會損傷正常神經。
紅色的IBA1是小膠質細胞表面標志物，綠色的CD11c主要是DAM表面的標志物，混合染色后，黃色的DAM集中在β淀粉樣蛋白（灰色）附近
最后一般來說，大佬都是用來壓軸的，DAM也是如此。由于AD的進展會逐漸加速（6），所以研究人員分時間提取AD小鼠和正常小鼠大腦免疫細胞進行分析，以確定不同時間，AD小鼠大腦內免疫細胞的區別，結果發現，DAM在AD進展后期才出現，并且DAM只占小膠質細胞的2.8%。也就是說，如果DAM能早點出現并且數量再多點，也許可以延緩AD進展。
隨后，研究人員還發現了這種特殊的小膠質細胞的激活機制。通過分析小膠質細胞內的基因表達，研究人員發現了兩種與小膠質細胞激活相關的蛋白質，Tyrobp以及其受體Trem2。同時，結合之前的研究（7），研究人員還發現，當敲除小鼠Trem2基因后，會導致DAM無法形成，AD小鼠疾病進展會顯著加速。也就是說，DAM存在可以顯著限制AD進展。
隨后，通過進一步研究，研究人員發現，小膠質細胞的激活必須分為兩步。第一步，是在AD，年齡等因素刺激下，小膠質細胞轉化為中間狀態的細胞，即group2。可惜的是，這一步的具體機制仍然未知。第二步，通過Trem2蛋白和Tyrobp蛋白結合，激活group2細胞中與吞噬以及脂質代謝相關基因，轉化為完全激活的DAM，即group3。
小膠質細胞的轉化
既然DAM可以顯著限制AD進展，研究人員便想，這種神奇的小膠質細胞是否也存在于AD患者大腦內呢？通過對AD死者以及非AD相同年紀死者大腦內的免疫細胞進行分析，研究人員發現，DAM同樣存在于AD患者腦內，而非AD患者，腦部同樣不存在DAM。
由于目前尚無有效治療AD的藥物，DAM的發現顯然是很振奮人心的。如果能在AD進展早期激活小膠質細胞轉化為DAM，就算不能治愈AD患者，至少也能控制病情。改善患者的生活質量，延長其生存期。
參考資料：
1.Movement AsI. 2015. Researching Alzheimer's Medicines： Setbacks and Stepping Stones Summer 2015. PhMRA
2.Keren-Shaul, H., Spinrad, A., Weiner, A., Matcovitch-Natan, O., Dvir-Szternfeld, R., Ulland, T. K., ... & Itzkovitz, S. (2017). A Unique Microglia Type Associated with Restricting Development of Alzheimer’s Disease. Cell.
3.Griffin W S, Stanley L C, Ling C, et al. Brain interleukin 1 and S-100 immunoreactivity are elevated in Down syndrome and Alzheimer disease[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1989, 86(19): 7611-7615.
4.Hong S, Beja-Glasser V F, Nfonoyim B M, et al. Complement and microglia mediate early synapse loss in Alzheimer mouse models[J]. Science, 2016, 352(6286): 712-716.
5.Bruch aK, Deczkowska A, Rosenzweig N, et al. PD-1 immune checkpoint blockade reduces pathology and improves memory in mouse models of Alzheimer's disease[J]. Nature medicine, 2016, 22(2): 135-137.
6.Ballard, C., Gauthier, S., Corbett, A., Brayne, C., Aarsland, D., and Jones, E.(2011).Alzheimer’s disease. Lancet 377, 1019–1031.
7.Yuan, P., Condello, C., Keene, C.D., Wang, Y., Bird, T.D., Paul, S.M., Luo, W., Colonna, M., Baddeley, D., and Grutzendler, J. (2016). TREM2 haplodeficiency in mice and humans impairs the microglia barrier function leading to decreased amyloid compaction and severe axonal dystrophy. Neuron 90, 724–739.
