摘要：目前關(guān)于雙胎妊娠胎兒生長不一致和生長受限，討論更多地集中在對發(fā)病者的監(jiān)測和分娩時機(jī)的選擇上。發(fā)病者不論是雙卵雙胎還是單卵雙胎，都有相當(dāng)部分發(fā)病與母體、胎盤-臍帶因素有關(guān)。文章就母體-胎盤-臍帶因素的針對性監(jiān)測和抗凝措施進(jìn)行闡釋，旨在展示除了對發(fā)病者的被動性監(jiān)測之外的主動性預(yù)防和干預(yù)措施的可選擇性。
在多胎妊娠中除雙胎輸血綜合征外胎兒生長不一致尤其存在一胎或兩胎的胎兒生長受限是較常見的問題。在臨床處理方面，除常提到的涉及選擇性生長受限(selective intrauterine growth restriction，sIUGR)分級診斷和診斷后的監(jiān)測外，臨床預(yù)防和早期干預(yù)時機(jī)、抗凝手段在某些病例中的選擇性值得探索。
1 關(guān)于多胎妊娠指南內(nèi)容的局限和臨床思考
目前各國家學(xué)術(shù)組織關(guān)于多胎妊娠尤其雙胎妊娠的臨床指南已經(jīng)出臺不少，關(guān)于雙胎妊娠的特發(fā)并發(fā)癥的臨床處理更是各指南著重闡述的部分[1]。胎兒生長不一致和sIUGR亦是較常見的問題。多胎妊娠兩個胎兒體重相差20%是被廣泛接受的生長不一致的診斷標(biāo)準(zhǔn)，也有提出25%為診斷界定值。關(guān)于sIUGR定義，尚未形成共識，多指雙胎尤其是單絨毛膜雙胎中一胎估重在正常胎兒體重的第10 百分位數(shù)以下。胎兒生長受限存在形式可為適于胎齡兒(appropriatefor-gestational age，AGA) 與小于胎齡兒(small for gestational age，SGA)，而SGA-SGA存在形式亦不少見。單絨毛膜雙胎病率和發(fā)生sIUGR的概率較雙絨毛膜雙胎增加，新生兒主要病率風(fēng)險增加達(dá)7倍余[2]。在目前可見的關(guān)于雙胎妊娠臨床指南或?qū)嵺`公告中，更多的是提出臨床如何監(jiān)測病情發(fā)展及終止妊娠時機(jī)選擇的建議。雖然，大多都在超聲和多普勒血流方面的監(jiān)測以及終止妊娠時機(jī)方面給予指導(dǎo)，但是，對于上述疾病，診斷之后的臨床處理更多的是無奈的應(yīng)對和對癥措施。有無可能在其發(fā)展中出手干預(yù)，降低不良損害，是值得臨床醫(yī)生思考和關(guān)注的問題。
2 阿司匹林在子癇前期高危群體中的應(yīng)用引人思考
2014年美國預(yù)防工作組(US Preventive Services Task Force，USPSTF)和2011年WHO頒布的子癇前期預(yù)防和治療的建議均推薦對于存在1項子癇前期的高風(fēng)險因素者使用低劑量阿司匹林預(yù)防子癇前期。高度風(fēng)險因素除子癇前期史、慢性高血壓、糖尿病、腎病和自身免疫病外，多胎妊娠亦位居其中 [3-4]。在其他指南中多胎妊娠都被列為子癇前期風(fēng)險因素，推薦若同時伴有其他風(fēng)險因素則應(yīng)用低劑量阿司匹林預(yù)防子癇前期。子癇前期尤其早發(fā)子癇前期發(fā)病與病理性胎盤關(guān)系密切，早發(fā)子癇前期與單純胎兒生長受限的病因和發(fā)病機(jī)制均有重疊。直到目前，低劑量阿司匹林預(yù)防子癇前期的優(yōu)勢在于預(yù)防早發(fā)而非晚發(fā)子癇前期。對于自身免疫性疾病者，低劑量阿司匹林為子癇前期的預(yù)防性用藥；而對于自身免疫性疾病本體時，低劑量阿司匹林的應(yīng)用也已經(jīng)遠(yuǎn)超出預(yù)防的范疇和意義，此時，可結(jié)合其他抗凝劑和免疫調(diào)節(jié)劑應(yīng)用，更大的意義是控制和穩(wěn)定自身免疫性疾病的發(fā)展、維持妊娠時限和避免不良結(jié)局發(fā)生。而自身免疫性疾病相關(guān)的不良妊娠結(jié)局不僅是子癇前期，還包括妊娠丟失或早產(chǎn)、胎兒生長受限或胎死宮內(nèi)、胎盤梗塞或肝梗塞及其他栓塞性問題。雖然多胎妊娠發(fā)生子癇前期有多種誘因和成因，除早發(fā)子癇前期，孕34周后的子癇前期并不少見。可以想見，在多胎妊娠早孕期起始應(yīng)用低劑量阿司匹林的著眼點在于改善胎盤的功能。所有多胎妊娠尤其是雙胎妊娠都需要應(yīng)用低劑量阿司匹林嗎?被過度接受藥物暴露的問題不值得質(zhì)疑嗎?也許眾多產(chǎn)科醫(yī)生都注意到，接受高質(zhì)量規(guī)律產(chǎn)前檢查的多胎妊娠幾乎少或無子癇前期尤其重度子癇前期發(fā)生。那么，什么樣的多胎妊娠應(yīng)給予低劑量阿司匹林治療值得探討。
3 多胎妊娠潛在易栓相關(guān)因素啟人思考
存在于單胎妊娠的問題雙胎妊娠也會出現(xiàn)，在單胎妊娠不存在的問題雙胎妊娠仍可出現(xiàn)。影響單胎妊娠胎兒生長受限的因素同樣可以是影響雙胎妊娠胎兒生長的因素。而雙胎妊娠還有其特發(fā)或單胎少有的影響因素。單胎妊娠胎兒生長受限的母體-胎盤-臍帶因素及抗凝治療是產(chǎn)科探討的課題之一，在雙胎妊娠此問題的討論亦不該空缺。
由于母體因素發(fā)生在雙胎妊娠的栓塞病例，報道并不少，尤其是助孕技術(shù)后的醫(yī)源性雙胎妊娠引發(fā)的栓塞事件。多胎妊娠孕婦的臥床休息時間可能更多，增大的子宮牽扯阻礙靜脈回流導(dǎo)致下肢靜脈血流瘀滯，都是血栓栓塞的風(fēng)險。此外，早有報道，發(fā)生在輔助生殖技術(shù)體外受精(in vitro fertilization ，IVF)和卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射(intracytoplasmic sperm injection，ICSI)后的栓塞事件[5]。但是，發(fā)生在助孕技術(shù)后的卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)很有可能因其自身的基礎(chǔ)病理狀況諸如潛在的自身免疫性疾病而加重[6]。也早有文章強(qiáng)調(diào)應(yīng)當(dāng)重視對OHSS進(jìn)行血栓傾向的篩查和抗凝治療[7]。而發(fā)生在雙胎妊娠剖宮產(chǎn)術(shù)后的卵巢深靜脈血栓乃至肺栓塞并不應(yīng)單一解釋為雙胎妊娠過大的子宮導(dǎo)致下腔靜脈阻塞引發(fā)的靜脈瘀滯或手術(shù)因素，而是應(yīng)在早孕期就應(yīng)對靜脈栓塞風(fēng)險進(jìn)行評估，而且注意必要時的重復(fù)評估[8]。多胎妊娠不論有無胎兒生長受限問題存在，雙胎妊娠母體因素均是易栓傾向評估和抗凝治療取舍待考慮的重要因素之一，尤其在醫(yī)源性的雙胎妊娠中。
雙胎妊娠的母體基礎(chǔ)狀況中血栓傾向可以直接影響胎盤-胎兒的生長發(fā)育，因此，胎盤-胎兒因素同樣是不可忽視的方面。無論是雙卵雙胎還是單卵雙胎的單絨毛膜雙胎或雙絨毛膜雙胎都存在胎盤-胎兒因素。尤其是單絨毛膜雙胎，其在近乎一致的遺傳背景和共享的母體環(huán)境下發(fā)生的sIUGR，胎盤和臍帶因素同樣是重要的影響因素。有研究顯示，sIUGR胎兒的胎盤中胰島素樣生長因子(IGF-2)基因表達(dá)降低，認(rèn)為可能通過影響胎盤生長發(fā)育和降低胎盤營養(yǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)功能干擾胎兒正常生長，導(dǎo)致發(fā)生選擇性的宮內(nèi)生長受限[9]。發(fā)生雙胎生長不一致的病因在雙卵雙胎和單卵雙胎妊娠有所不同[10]。雙卵雙胎妊娠不同胎兒生長潛質(zhì)是體重差異的影響因素之一，但無論是單卵還是雙卵雙胎，胎盤占位的優(yōu)劣之勢是影響雙胎妊娠胎兒生長的因素。處于低灌注區(qū)劣勢部位的胎盤存在絨毛植入侵襲障礙以及影響發(fā)展的問題。此外，胎盤擴(kuò)展的局限如輪廓胎盤是又一要考慮的因素。在單卵雙胎中尤其是單絨毛膜雙胎中，不僅血管吻合的影響作祟，胎盤份額不均亦是影響因素之一，兩個胎兒間的胎盤分配不等或所屬胎盤種植部位不當(dāng)使得胎盤生長不均衡，使兩胎兒間的營養(yǎng)和氧供出現(xiàn)不均等亦可導(dǎo)致生長不一致[10]。此外，有關(guān)胎盤功能的研究提出，影響生長不一致更有可能與胎盤的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)損害有關(guān)而并非胎盤相互間的血流交通轉(zhuǎn)移[11]。研究還發(fā)現(xiàn)在單絨毛膜雙胎生長不一致的生長受限胎兒比適于孕齡胎兒的螺旋動脈血流阻力增加，分析與滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲受損導(dǎo)致母體螺旋動脈重鑄障礙有關(guān)[12-13]。應(yīng)用多普勒超聲的血液循環(huán)研究中雙絨毛膜雙胎的生長受限胎兒易發(fā)生窘迫，臍動脈搏動指數(shù)在胎兒窘迫發(fā)生前表現(xiàn)出與單胎妊娠胎盤功能不全表現(xiàn)時同樣的逐漸增加現(xiàn)象。臍帶附著位置如臍帶帆狀附著和臍帶異常以及單臍動脈亦是雙胎生長差異的影響因素。子宮內(nèi)空間過分擁擠也是影響因素之一，研究顯示，多胎妊娠宮內(nèi)擁擠現(xiàn)象更為明顯，3胎妊娠是雙胎的2倍。這些問題都可能影響胎盤灌注。此外，孕婦飲食營養(yǎng)的不當(dāng)還可以使本就存在劣勢的胎盤-胎兒狀況雪上加霜。
在單胎妊娠，胎盤和臍帶因素導(dǎo)致的胎兒生長受限的抗凝治療尚無明確的共識，但一直在探討[14]。雙胎妊娠存在同樣和更為復(fù)雜的情況，雙胎生長不一致和生長受限的病因并未完全清楚，仍有蒙在面紗下之的模糊感，能否及早發(fā)現(xiàn)生長差異和受限趨勢，有無最佳監(jiān)測方法和時間，對于發(fā)生者除了期待治療的被動措施，是否還有更早的主動性評估和干預(yù)，是現(xiàn)今臨床實踐者值得思考的問題。臨床實踐是發(fā)現(xiàn)問題的根源，早前我們報道了2例雙胎妊娠胎兒生長受限和不一致經(jīng)抗凝治療得以改善的病例[10]。挑戰(zhàn)源于臨床問題，并激發(fā)臨床工作者深入探討。
4 雙胎妊娠生長不一致和受限的抗凝可選擇性
是不是恰如某些學(xué)者提出的雙胎妊娠作為子癇前期以及胎兒生長受限等病理妊娠的高風(fēng)險因素都需要低劑量阿司匹林暴露，單一低劑量阿司匹林是否足以應(yīng)對所有病理妊娠?臨床學(xué)者一定會提出“過度”干預(yù)的質(zhì)疑。此外，相對于某些潛在的母體-胎盤-胎兒因素，單一低劑量阿司匹林不足以“預(yù)防”所有的病理妊娠，還需其他手段諸如低分子肝素，更關(guān)鍵的是需要認(rèn)真分析病案，給予選擇性的個案處理。鑒于雙胎妊娠存在的母體-胎盤-臍帶因素涵蓋在諸多影響因素之中，及早干預(yù)并改善胎盤功能，抑制繼之誘發(fā)和激發(fā)的胎盤源性病理妊娠也許是關(guān)鍵一環(huán)。對于早發(fā)重度子癇前期、不明原因IUGR以及羊水過少等存在胎盤性病理妊娠進(jìn)行抗凝治療，國內(nèi)學(xué)者早有探討[15-18]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，在針對胎盤和臍帶因素給予針對性的抗凝治療后，單卵雙胎生長不一致病例中的S/D[臍動脈收縮末期峰值(S)與舒張末期峰值(D)]比值下降和雙卵雙胎生長不一致的受限胎兒體重出現(xiàn)追趕現(xiàn)象?？梢姡槍Ω纳茊翁ヌケP功能的措施也適用于雙胎妊娠。有指征和選擇性的抗凝治療的應(yīng)用和營養(yǎng)治療，可以改善部分因胎盤和臍帶因素引起的雙胎妊娠生長不一致的結(jié)局和預(yù)后[10]。
5 抗凝相關(guān)臨床處理涵蓋警覺-監(jiān)察-干預(yù)
對于篩查自身抗體目前并無明確共識，例如有些學(xué)者更強(qiáng)調(diào)栓塞病史或妊娠胎兒和胚胎的丟失史[19]。雙胎妊娠中對于存在血栓栓塞史和胚胎或胎兒丟失史的孕婦，共識的防治方法是進(jìn)行易栓傾向的篩查或應(yīng)用低劑量阿司匹林。但是，如何在使無病史提供的初孕婦女避免成為下次妊娠的病史提供者，維持好她們的初次妊娠或幾經(jīng)助孕失敗而獲的此次妊娠，需要產(chǎn)科醫(yī)生的警覺和監(jiān)護(hù)?？芍p胎妊娠胎兒生長不一致和生長受限與絨毛膜性和胎盤血管吻合有關(guān)，與胎盤功能、面積和子宮附著部位和臍帶有關(guān)，與胎兒先天生長潛質(zhì)及染色體有關(guān)，與感染等其他因素亦有關(guān)，這些都需要臨床排查、監(jiān)測和處理。
與抗凝相關(guān)的臨床處理包括警覺、監(jiān)察和干預(yù)。如何提高對無病史者的警覺性值得探討。警覺性和檢測包括母體-胎盤-胎兒多方面因素：在母體因素方面，要警覺的有助孕技術(shù)后OHSS者、早孕期蛻膜后或絨毛出血者、高血紅蛋白或高血小板者、低血小板或血小板呈下降趨勢者、糖脂代謝異常者、存在內(nèi)分泌疾病如甲狀腺功能異常者、存在自身免疫性疾病者、高血壓或腎病者、肥胖和吸煙及飲食不周者也是要警覺的對象；胎盤-胎兒方面，要警覺的臨床征兆有早中孕期就表現(xiàn)胎兒差異者、羊水正常情形下的臨床觀察到的子宮容量(積)偏小者、除外胎兒畸形的羊水偏少或過少者、超聲和多普勒顯示胎盤形態(tài)和臍帶血流有變化者等。對母體-胎盤-胎兒因素的警覺和監(jiān)察應(yīng)始于早孕期，持續(xù)于孕期至產(chǎn)后期。
系列超聲檢查是用來探查和監(jiān)測雙胎妊娠生長情況的重要手段，應(yīng)實施系列和規(guī)律的超聲監(jiān)測，及早發(fā)現(xiàn)胎盤灌注障礙。在早孕期超聲掃描確定雙胎妊娠的合子性和絨毛膜性，注意是否存在CRL差異，了解孕卵種植位置，早期發(fā)現(xiàn)生長不一致傾向或表現(xiàn)。在妊娠中晚期通過多參數(shù)的超聲掃描，包括胎兒腹圍、雙頂徑、頭圍、股骨長、羊水量和胎兒體重評估進(jìn)行監(jiān)測。胎盤位置及超聲掃描的回聲情況、胎盤分離情況和大小、臍帶情況亦是要檢查的項目。在缺乏早孕期超聲資料時要注意雙胎性別異同。注意臍動脈血流S/D比值變化和監(jiān)測。結(jié)合臨床檢查，單絨毛膜雙胎酌情每兩周監(jiān)測一次，雙絨毛膜雙胎酌情每月監(jiān)測一次，目的不僅是診斷同時要及早發(fā)現(xiàn)生長不一致和受限趨勢及其他并發(fā)癥。對于已經(jīng)發(fā)生雙胎生長不一致或存在S/D異常者，應(yīng)依據(jù)病情進(jìn)行更為密切的監(jiān)護(hù)。
實驗室監(jiān)測結(jié)果可提供早于超聲的預(yù)警信息。鑒于胎盤功能和臍帶因素在雙胎妊娠生長不一致和受限中有重要影響，臨床上需要注意影響胎盤功能的項目檢查。如早發(fā)型子癇前期、IUGR和羊水過少的研究中我們已經(jīng)關(guān)注到“胎盤病性”問題，故對于存在生長不一致或生長受限趨勢或已經(jīng)發(fā)生生長不一致或受限的雙胎妊娠，除了超聲掃描外還要注重監(jiān)測母體血生化指標(biāo)以及胎盤功能，注意檢查全血常規(guī)、凝血纖溶系統(tǒng)、包括D2聚體，血小板聚集率、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)，血脂等項目，必要時注意自身抗體系統(tǒng)及蛋白S等指標(biāo)。及早發(fā)現(xiàn)影響血液流變的因素，及早發(fā)現(xiàn)高凝、易栓傾向。
早期臨床干預(yù)的目的是減少和改善生長不一致的程度和生長受限，不僅要盡量校正兩個胎兒間的體重差異，還要避免一胎死亡事件的發(fā)生并保護(hù)好新生兒的生命質(zhì)量。排查胎兒畸形因素后，對檢查到的母體病理因素實施對癥治療并加強(qiáng)營養(yǎng)指導(dǎo)。此外，從改善胎盤功能、提高胎盤灌注以及改善血液流變性能和疏通微循環(huán)方面考慮，針對雙胎妊娠生長不一致和生長受限，抗凝措施有早期預(yù)防和診斷后治療兩重性。對雙胎妊娠存在上述需要高度警覺和有臨床和實驗室表現(xiàn)異常傾向，發(fā)展中的生長受限危險者，可以給予低劑量阿司匹林(每日50～150mg)，或每日1次預(yù)防劑量的低分子肝素，這是先于確診者的早期預(yù)防和早期干預(yù)；對于確診者考慮治療劑量的低分子肝素應(yīng)用[20]。就循證而言，推薦建議也需要依靠臨床研究得以更新，指南雖有普遍指導(dǎo)性仍需要不斷更新，臨床醫(yī)生應(yīng)有對復(fù)雜案例超越指南的分析判斷和個體化處理的靈活性。抗凝措施選擇是目前一項有爭議的挑戰(zhàn)性問題，期待每個醫(yī)療實踐者都在臨床研究中成為循證證據(jù)的提供者和推薦建議者。
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