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1.1    母親風險    非妊娠成年人長期每日服用阿司匹林（低于300mg/d，服用超過5年）主要與胃腸道出血和腦出血發(fā)生的風險增加有關(guān)［2］。盡管有一項妊娠期服用低劑量阿司匹林預防子癇前期的RCT研究發(fā)現(xiàn)干預組的出血風險略高（4.0% vs. 3.2%）。然而，大多數(shù)高質(zhì)量的系統(tǒng)評價提示妊娠期使用低劑量阿司匹林并不增加出血的風險［3-5］。同時，美國預防服務(wù)工作組(USPSTF)也指出，低劑量阿司匹林的使用并不增加胎盤早剝、產(chǎn)后出血或平均失血量增多等并發(fā)癥的風險［5］。

1.2    胎兒風險    低劑量阿司匹林的使用并不增加腹壁裂的風險。幾項關(guān)于低劑量阿司匹林預防子癇前期的系統(tǒng)評價顯示，先天性畸形的風險并未增加。2016年一項RCT發(fā)現(xiàn)，615名女性在妊娠之前即開始服用低劑量阿司匹林，并持續(xù)于整個孕期，低劑量阿司匹林的暴露并不會增加胎兒或新生兒不良結(jié)局［6］。同樣，早孕期服用阿司匹林的隊列研究也并未發(fā)現(xiàn)新生兒先天畸形風險增加。仍需警惕的是，妊娠期阿司匹林應(yīng)用可能與新生兒腹壁裂有關(guān)［7-9］。一項薈萃分析提示，孕期服用阿司匹林，新生兒患腹壁裂的風險可高達2倍［10］。然而，該薈萃分析并未標明阿司匹林的使用劑量，且該研究只評估了孕婦早孕期阿司匹林的使用，同時還存在一些其他影響因素，如使用其他藥物未加以控制等。因此，該研究得出的結(jié)論并不可靠。

2、妊娠期使用低劑量阿司匹林的禁忌證

妊娠期使用阿司匹林治療的禁忌證非常少，但在臨床中仍需警惕。存在阿司匹林過敏史（如蕁麻疹）或其他水楊酸鹽過敏史的患者有發(fā)生過敏反應(yīng)的風險，不應(yīng)接受低劑量阿司匹林治療。同時，由于阿司匹林與其他非甾體類藥物之間存在顯著的交叉過敏反應(yīng)，因此在對已知NSAIDs過敏的患者，禁止使用低劑量阿司匹林。對于鼻息肉患者，低劑量阿司匹林的使用可能導致支氣管收縮而危及生命，應(yīng)避免使用。曾有阿司匹林誘導的急性支氣管痙攣病史的哮喘患者，也禁用阿司匹林。低劑量阿司匹林的相對禁忌證包括：消化道出血史、消化性潰瘍活動期、其他原因的消化道或泌尿生殖道出血史、嚴重肝功能障礙。產(chǎn)科出血或存在產(chǎn)科出血危險因素的情況下，是否繼續(xù)使用低劑量阿司匹林應(yīng)視具體情況決定。

3、妊娠期使用低劑量阿司匹林的時機

該指南建議子癇前期高危女性，從妊娠12周至28周（最好在16周前）開始每日預防性使用低劑量阿司匹林（81 mg/d），持續(xù)使用至分娩。除非用于預防早期流產(chǎn)，大多數(shù)研究推薦妊娠期低劑量阿司匹林的治療時機在12～28孕周之間。部分研究指出16周前開始使用會獲得最佳療效［13-16］。

一項納入多個隨機試驗的薈萃分析提示，孕婦若于16周后開始采用低劑量阿司匹林治療，其子癇前期的風險僅為稍有降低；然而，若于16周前開始該治療，則可顯著減少重度子癇前期和胎兒生長受限的發(fā)生［15］。另一項薈萃分析也指出，只有在16周前開始阿司匹林治療且每日劑量超過100 mg，37周前子癇前期的發(fā)生率才會減少［16］。但是，另一項匯總了31項高質(zhì)量隨機試驗的研究也指出，于16周前后進行低劑量阿司匹林的治療并無差別［17］。關(guān)于應(yīng)該于36周停用阿司匹林還是可持續(xù)服用至分娩仍有爭議。該指南認為分娩前停用低劑量阿司匹林并無明顯獲益，且停藥時間與孕產(chǎn)婦或胎兒出血過多無關(guān)。同樣，在未合用其他抗凝劑的情況下，低劑量阿司匹林的使用并不是椎管內(nèi)麻醉的禁忌證［18］。

4、妊娠期使用低劑量阿司匹林的適應(yīng)證

存在一項及以上子癇前期高危因素的孕婦，應(yīng)預防性使用低劑量阿司匹林治療。具有多項子癇前期中危因素的孕婦，建議考慮使用低劑量阿司匹林進行治療［19］。見表1。

子癇前期可能與前列環(huán)素和血栓烷A2（TXA2）失衡所致血管紊亂和凝血功能障礙有關(guān)。阿司匹林用于預防子癇前期的研究正是基于該假說。多項研究表明，低劑量阿司匹林對子癇前期高危孕婦有益。

2014年USPSTF發(fā)布了關(guān)于低劑量阿司匹林預防子癇前期發(fā)病和死亡的指南，該指南指出，高危孕婦預防性使用低劑量阿司匹林（60~150 mg/d）可減少10％的子癇前期風險。一項Cochrane系統(tǒng)評價指出，使用低劑量阿司匹林可減少17％的子癇前期風險［3］。然而，也有薈萃分析指出，對不同級別危險因素的婦女，低劑量阿司匹林預防子癇前期的作用有限。 

根據(jù)USPSTF和其他研究，在妊娠12周之后預防性使用低劑量阿司匹林（81 mg/d）可以輕度降低高危孕婦子癇前期的風險，且不會導致胎兒不良反應(yīng)、母親出血增加或胎盤早剝。因此，USPSTF指南建議子癇前期絕對風險超過8％的女性于妊娠12周后使用低劑量阿司匹林治療［19］。具備一項或多項子癇前期高危因素的孕婦應(yīng)接受預防性低劑量阿司匹林治療。具備多項子癇前期中危因素的孕婦也建議考慮使用低劑量阿司匹林進行預防性治療。

5、妊娠期使用低劑量阿司匹林的療效不明

5.1    死產(chǎn)    在不存在子癇前期危險因素的情況下，對僅有不明原因死產(chǎn)史的孕婦，不建議預防性使用低劑量阿司匹林。

死產(chǎn)和子癇前期有許多相同的危險因素，當死產(chǎn)與胎盤功能障礙有關(guān)時，兩者潛在的發(fā)生機制也可能類似。

針對預防性使用低劑量阿司匹林對死產(chǎn)的影響的相關(guān)研究較少。早期一項非隨機試驗發(fā)現(xiàn)，具有1次以上妊娠超過13周的流產(chǎn)史且抗磷脂抗體陰性的女性，接受低劑量阿司匹林后活產(chǎn)率提高了近2倍［20］。另一項關(guān)于具有前次妊娠10周以上流產(chǎn)史的回顧性隊列研究也取得了相似的結(jié)論［21］。然而，前瞻性RCT和薈萃分析并未發(fā)現(xiàn)低劑量阿司匹林對存在死產(chǎn)史的孕婦有效［3，5］。因此，目前在不存在子癇前期危險因素的情況下，對僅有前次不明原因死產(chǎn)史的孕婦，不建議預防性使用低劑量阿司匹林。

5.2    胎兒生長受限    在不存在子癇前期危險因素的情況下，目前不建議使用低劑量阿司匹林預防胎兒生長受限。然而，對于有子癇前期風險的孕婦，預防性低劑量阿司匹林的使用（特別是在妊娠16周前開始治療）可降低胎兒生長受限的風險。

導致胎盤灌注不良（即胎盤功能不全）的胎盤形成異常是胎兒生長受限最常見的病理學表現(xiàn)［22］。早孕期開始低劑量阿司匹林治療可能是通過抑制血小板聚集和促進胎盤發(fā)育的作用來改善胎兒生長受限［23］。

低劑量阿司匹林與雙嘧達莫聯(lián)合使用可顯著降低復發(fā)性胎兒生長受限的發(fā)生率［24］。系統(tǒng)評價報道低劑量阿司匹林的使用可降低10%～20％的胎兒生長受限或小于胎齡兒的發(fā)生［3，5，14，17］。研究提示治療越早則獲益越大，然而，是否于妊娠16周之前開始使用低劑量阿司匹林有利于改善胎兒生長受限，目前尚無定論［13-14，17］。

目前，支持預防性使用低劑量阿司匹林可減少胎兒生長受限的大多數(shù)證據(jù)來自合并子癇前期風險的孕婦的研究（不單純存在胎兒生長受限史），尚無高質(zhì)量的隨機對照試驗評估低風險婦女使用低劑量阿司匹林在預防胎兒生長受限復發(fā)中的作用。因此，沒有足夠的證據(jù)支持不合并其他子癇前期危險因素的情況下，使用低劑量阿司匹林可預防胎兒生長受限。

5.3    早產(chǎn)    低劑量阿司匹林對早產(chǎn)的影響仍有爭議。不存在子癇前期危險因素的情況下，不建議使用低劑量阿司匹林來預防自發(fā)性早產(chǎn)。

阿司匹林可通過抑制環(huán)氧酶（COX）依賴性前列腺素的合成來降低子宮收縮性［25］。目前采用高劑量阿司匹林治療早產(chǎn)已有研究，但由于高劑量阿司匹林與COX-2的不可逆的結(jié)合以及對母體和胎兒的不良影響，禁止于臨床使用。 

據(jù)報道，存在子癇前期風險的孕婦中，低劑量阿司匹林可減少8%~14％早產(chǎn)。系統(tǒng)評價及薈萃分析提示，與對照組相比，低劑量阿司匹林的治療可降低7％的37周前的自發(fā)性早產(chǎn)及14％的34周前的自發(fā)性早產(chǎn)。對于28周前的自發(fā)性早產(chǎn)，低劑量阿司匹林較對照組并無明顯的療效。另一項研究中，對具有流產(chǎn)史的婦女給予低劑量阿司匹林治療，研究發(fā)現(xiàn)自孕前開始并在整個妊娠期間持續(xù)使用低劑量阿司匹林與總體早產(chǎn)率、自發(fā)性早產(chǎn)或醫(yī)源性早產(chǎn)的減少無關(guān)［26］。因此，在獲得針對預防自發(fā)性早產(chǎn)的高質(zhì)量研究證據(jù)之前，不建議在沒有子癇前期危險因素的情況下，使用低劑量阿司匹林預防自發(fā)性早產(chǎn)。

6、妊娠期不建議使用低劑量阿司匹林的疾病

不建議使用低劑量阿司匹林來預防早期流產(chǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用低劑量阿司匹林和肝素（普通肝素或低分子肝素）可降低抗磷脂綜合征患者早期流產(chǎn)的風險［27］。然而，低劑量阿司匹林尚未被證實可預防非抗磷脂綜合征女性不明原因的早期流產(chǎn)。

有研究報道，低劑量阿司匹林組的使用并不會增加活產(chǎn)率。2014年的一項研究也報道，對于既往有1～2次流產(chǎn)史的婦女，妊娠前給予低劑量阿司匹林也并不能增加活產(chǎn)率［28］。因此，根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，不推薦使用低劑量阿司匹林來預防早期流產(chǎn)。

參考文獻 略