在過去的10余年中，在懷疑自身免疫性腦炎（AE）的患者中發現了越來越多的針對神經元表面抗原的抗體（神經元表面抗體，neuronal surface antibodies，NSAb），這類腦炎也稱為NSAb相關腦炎（NSAE）。NSAE和其他AE，均為罕見疾病，估計每百萬人口的年發病率為1-5例，其中，非裔美國人的發病率高于白種人。
對于成人和兒童神經科醫生而言，有關這一類潛在可治療腦炎的認識已大為提高，但實際上NSAE仍存在很多未知。其診斷和治療具有挑戰性，原因有以下幾個方面：起病時表現與感染性和代謝性疾病相似；神經影像或腦脊液檢查可能陰性；NSAb檢測的異質性，尤其是在發展中國家；新型NSAb的數量迅速增加，部分僅在某些大型研究中心可檢測；除了自身抗體外，還缺乏與疾病進程和預后相關的特異性生物標志物。這些主要問題均可能導致診斷和治療的延遲。盡管NSAE通常有一些特征性的臨床癥狀和輔助檢查結果，但其表型譜很廣，仍存在不少非典型表現。考慮到免疫治療后的潛在可逆性，當面對臨床無法分類且常規輔助檢查陰性時，應始終考慮NSAE的可能。
表1 神經元表面抗體及相關特點
AMPAR：α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體；CASPR2：接觸蛋白相關蛋白2；DPPX：二肽基肽酶樣蛋白6；D2R：多巴胺2受體；F：女；FBDS：面臂肌張力障礙樣發作；GABAAR：γ-氨基丁酸-A受體；GABABR：γ-氨基丁酸-B受體；GlyR：甘氨酸受體；LGI1：富亮氨酸膠質瘤失活蛋白1；GluR5：代謝型谷氨酸受體5；M：男；MRI：磁共振成像；NMDAR：N-甲基-D-天門冬氨酸受體；PERM：伴強直和肌陣攣的進行性腦脊髓炎；SCLC：小細胞肺癌
表2 自身免疫性腦炎：認識較充分的抗體及其臨床特征
表3 抗NMDAR腦炎和LGI1抗體腦炎的比較
表4 神經元表面抗體相關腦炎的特征
圖1：抗NMDAR抗體腦炎的特征；a：NMDAR（紅色）與LGI1抗體腦炎（藍色）成人患者年齡，性別和腫瘤相關性的比較；b：與抗NMDAR抗體腦炎相關的卵巢畸胎瘤可有生發中心樣結構；免疫組化染色可見CD3和CD27陽性T細胞與CD20和CD38陽性B細胞，以及經典的漿細胞（CD138），以及靶抗原，NMDA受體的NR1亞基；c：抗NMDAR抗體腦炎常可見復雜且混合的精神癥狀；d：抗NMDAR抗體腦炎的運動障礙也有許多癥狀學表現，包括刻板動作，肌張力障礙和舞蹈癥；APPD：急性多態性精神障礙；Cat Sz：緊張型精神分裂癥；D：抑郁癥；Heb Sz：青春型精神分裂癥；M：躁狂癥；PPP：產后精神病；P sz：偏執型精神分裂癥；Sz：精神分裂癥；Sz AD：分裂情感性障礙；+ cat：伴緊張癥；+psy：伴精神病特征
圖2：LGI1，CASPR2和雙陰性電壓門控鉀通道復合物抗體的遺傳，生化和治療；a：CASPR2和LGI1是與電壓門控鉀通道（VGKC）復合物的細胞表面暴露蛋白；LGI1是一種分泌蛋白，與disintregin和金屬蛋白酶（ADAM）22和23結合；患者通常有與HLA相關性很強的免疫治療反應性疾病。相反，存在VGKC復合物抗體但沒有LGI1或CASPR2抗體的患者通常結合細胞內成分，沒有特異性的HLA關聯，也沒有特征性的免疫治療反應性臨床關聯；b：面-臂肌張力障礙樣發作（FBDS）對免疫療法（IT）高度敏感，但對單獨使用抗癲癇藥（AED）卻無反應；c：FBDS通常早于認知損害出現；阻斷FBDS通常可以防止發展為認知障礙；RIA：放射免疫分析；AED：抗癲癇藥；IT：免疫治療；FBDS：面-臂肌張力障礙樣發作；CI：認知損害
圖3：自身免疫性腦炎伴腫瘤的臨床特征
圖4：自身免疫性腦炎診斷的三個方面；箭頭指示診斷順序：首先，臨床醫生必須確定綜合征。如果懷疑自身免疫性腦炎，則需要進行神經自身抗體檢測。其結果即為第二方面診斷。最后，必須闡明疾病原因，特別是如果有潛在的腫瘤（副腫瘤來源）
圖5：自身免疫性腦炎的診斷流程；淺灰色：很可能的自身免疫性腦炎；中灰色：確定的自身免疫性腦炎；深灰色：明確的自身免疫性腦炎伴自身抗體（“特定疾病”）；*詳細診斷標準參見：神經指南：自身免疫性腦炎的診斷標準與治療策略。**在原始文獻中，提到了NMDAR抗體合并其他抗體的重疊綜合征。為了簡化起見，圖中將其省略。縮寫：Ab=抗體；ADEM=急性播散性腦脊髓炎；AE=自身免疫性腦炎；AQP4=水通道蛋白4；Bickerstaff=Bickerstaff腦干腦炎；Hashimoto=橋本腦病；LE=邊緣葉腦炎；NMDARE=抗N-甲基-D-天門冬氨酸受體腦炎
腦MRI是可疑AE患者的首選神經影像學檢查，約50-70％的AE患者可見異常，其出現率和受累部位取決于相關的神經元抗體和臨床綜合征。顳葉內側MRI信號改變是邊緣葉腦炎的特征，雙側受累（伴腦脊液或腦電圖異常）可以獨立于抗體檢測而診斷為“確定的”自身免疫性邊緣葉腦炎。大多數（70-90％）與LGI1，AMPAR或GABABR抗體相關的邊緣葉腦炎通常可見雙側顳葉內側異常信號。抗GABAAR腦炎還可見累及皮質和皮質下區域大的（>1-2cm）多灶性病變。抗NMDAR腦炎的腦部MRI通常是正常的。如可見非特異性白質病變，應篩查脫髓鞘相關抗體（如水通道蛋白4或少突膠質細胞糖蛋白）。
圖6：NSAE的腦MRI表現；a：抗GABABR抗體腦炎可見雙側顳葉內側高信號；b：抗GABAAR抗體腦炎可見多灶性大的病灶
基于細胞的檢測（CBA）的商用試劑盒的普及大大提高了可疑AE的檢出。有學者們提出兩級法用于NSAE自身抗體的檢測。第一級：使用CBA商用試劑盒進行最常見NSAb的檢測（即NMDAR；LGI1；CASPR2；GABAbR；AMPAR1/2）；如陰性，可進一步檢測少見抗體，例如DPPX和IgLON5。如果臨床上對檢測結果有懷疑，建議將樣品送到二級中心復測。第二級：自制檢測目前認為是金標準，其敏感性和特異性更高。這些檢測包括（a）固定和活細胞上的CBA；（b）鼠腦組織間接免疫組織化學法；以及（c）原代神經元培養上的間接免疫熒光。這些檢測也適用于鑒定新的抗體反應性。二級診斷檢測不僅推薦用于可能或很可能的AE，也可用于CBA商用試劑盒檢測結果不確定或僅存在血清陽性的情況下使用。曾有復測時發現血清假陽性而腦脊液陰性的結果。此外，用于NMDAR抗體檢測的商用試劑盒似乎更容易產生假陽性。自身免疫組織化學法無法檢測到某些抗體（例如GlyR），因此必須使用活體CBA進行分析。
圖7：神經元表面抗體檢測方法
建議同時檢測血清和腦脊液中的抗體。如腦脊液NMDAR抗體敏感性高，而高達14％的患者血清中可能為陰性。相反，LGI1抗體可能僅在血清中呈陽性。抗體滴度的臨床意義尚不明確。在抗NMDAR腦炎中，有學者發現，預后較差或伴腫瘤的患者中腦脊液抗體滴度較高，較血清滴度相比，與疾病活動度的相關性更好。應保留一些血清和腦脊液以備將來檢測所需。同時，建議篩查細胞內腫瘤神經抗體（例如Hu/ANNA1），尤其是在邊緣葉腦炎以及周圍或自主神經系統受累的情況下。
由于AE可能出現在腫瘤出現之前，因此必須在隨訪中繼續定期篩查腫瘤，特別是在對治療反應不是很理想時，建議持續2-5年，部分取決于特定的抗體類型。如果未發現抗體且臨床滿足邊緣葉腦炎的診斷標準，則建議胸部CT掃描，然后行全身FDG-PET。此篩查應每6個月重復，持續至少2年。
圖8：免疫治療流程圖；IVMP：靜脈注射甲強龍；IVIG：靜脈注射免疫球蛋白；PE：血漿置換；RTX：利妥昔單抗；CP：環磷酰胺；MMP：嗎替麥考酚酯；AZA：硫唑嘌呤（*在部分抗體陰性“可能”AE中可考慮進行二線免疫治療）
圖9：疑似自身免疫性腦炎的診斷和治療流程
關于NSAE中長期治療的有效性和安全性的證據非常有限，而且治療方法很不相同。一些神經科醫生會在發病后盡早開始維持療法，以減輕類固醇激素負擔并防止復發，而另一些神經科醫生選擇在復發后才使用，以防止后期再次反復。維持療法包括免疫抑制劑，例如硫唑嘌呤，嗎替麥考酚酯或甲氨蝶呤，以及每月靜脈或口服類固醇激素脈搏，每月給一個療程激素（靜脈或口服，大劑量），口服激素逐漸減量，每月IVIG或RTX再次給藥（如固定每6個月注射1000mg）。盡管缺乏關于維持療法持續時間的明確建議，但堅持至少1或2年似乎是合理的。
如果發現腫瘤（尤其是多見于抗NMDAR腦炎的卵巢畸胎瘤）并進行治療，則通常可預后良好。如果在抗NMDAR腦炎的早期便開始免疫治療，通常可預后良好，但是需要時間，且已有神經精神后遺癥的報道。最近，有學者提出NEOS評分與抗NMDAR腦炎1年后功能狀態不良的可能性密切相關（進入重癥監護室治療，治療延遲> 4周，4周內無明顯臨床改善，MRI異常和腦脊液白細胞計數>20/μL）。LGI1腦炎的預后通常是良好的，但可能遺留認知障礙，特別是在記憶和視空間方面。
復發是NSAE隨訪期間的一個普遍問題，尤其是抗NMDAR腦炎，可高達15％-25％。復發的臨床表現可能比首次發作輕，也可能在多年后出現。復發時通常需要使用二線治療。
在NMDAR抗體和AMPAR抗體相關腦炎中，未經治療的患者復發率最高，而進行二線治療后復發率較低。盡管LGI1腦炎復發率較低，但也有高達35％的報道。
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