作者/關鴻志
2017年中華醫學會神經病學分會發布了《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》。該《共識》由北京協和醫院關鴻志教授與北京同仁醫院王佳偉教授共同執筆，經專家委員會多次討論、修定后發布。近日，關鴻志教授就《共識》 推薦的自身免疫性腦炎診斷標準再次進行解讀，分享如下，供諸位腦炎同仁參考和指正。
解讀
中國《共識》診斷標準的適應癥：抗體相關的自身免疫性腦炎，包括抗體陽性的病例，或者臨床懷疑抗體相關的自身免疫性腦炎，但抗體檢測陰性或者抗體檢測不可及。
該標準的抗體特指抗神經抗體：包括抗神經元抗體和抗神經膠質細胞抗體，但不包括系統性免疫病相關抗體與抗甲狀腺相關抗體等。主要抗神經抗體見列表（2017）。
診斷標準包括4個方面的診斷條件，內容600余字，但不必“死記硬背”。實際上4個診斷條件代表了自免腦炎診斷的4個步驟：
第一、像腦炎；
第二、是腦炎；
第三、是自免腦炎；
第四、排他。
以下就診斷標準中A、B、C、D這4個診斷條件逐一列舉與解讀。
A. 臨床表現
急性或者亞急性起病（＜3個月），具備以下一個或者多個神經與精神癥狀或者臨床綜合征:
1）邊緣系統癥狀：近事記憶減退、癲癇發作、精神行為異常，3個癥狀中的一個或者多個。
2）腦炎綜合征：彌漫性或者多灶性腦損害的臨床表現。
3）基底節和（或者）間腦/下丘腦受累的臨床表現。
4）精神障礙，且精神心理專科認為不符合非器質性疾病。
解讀
A實際是腦炎的癥狀學入組條件，通俗的講就是“看著像腦炎”的病例都有必要入組評估，進入腦炎的鑒別診斷流程，甚至包括“別人看著像腦炎”的患者，例如精神專科推薦到神經科排除腦炎的患者。
癥狀學標準采用“寬入原則”，以避免漏診，但其主觀性也很明顯，因此在以下的診斷條件B中列舉了輔助檢查作為客觀證據。
B. 輔助檢查
具有以下一個或者多個輔助檢查發現，或者合并相關腫瘤:
1）腦脊液異常：CSF白細胞增多（＞5×10^6/L）；或者腦脊液細胞學呈淋巴細胞性炎癥；或者CSF寡克隆區帶陽性。
2）神經影像學或者電生理異常：MRI邊緣系統T2或者FLAIR異常信號，單側或者雙側，或者其他區域的T2或者FLAIR異常信號（除外非特異性白質改變和卒中）；或者PET邊緣系統高代謝改變，或者多發的皮質和（或）基底節的高代謝；或者EEG異常：局灶性癲癇或者癲癇樣放電（位于顳葉或者顳葉以外），或者彌漫或者多灶分布的慢波節律。
3）與AE相關的特定類型的腫瘤：例如邊緣性腦炎合并小細胞肺癌，抗NMDAR腦炎合并畸胎瘤等。
解讀
輔助檢查作為診斷條件B，包含了腦炎的一般性實驗室評估項目（不包括病因確診實驗）：腦脊液學、神經影像學、神經電生理學和腫瘤學，其中腫瘤學評估主要針對副腫瘤性自身免疫性腦炎。
CSF白細胞增多、CSF細胞學呈淋巴細胞性炎癥或者CSF寡克隆區帶陽性都可以提示腦脊液存在炎癥或者免疫反應，是“炎”的直接證據。
條件A的“腦病”癥狀與條件B的“炎癥”證據共同構成了”腦炎綜合征”的診斷。
小細胞肺癌與副腫瘤性邊緣性腦炎密切相關，而畸胎瘤則與抗NMDAR腦炎相關，腫瘤本身已是“客觀發現”，歸為條件B。急性或者亞急性腦病的患者如果發現這兩種腫瘤，要考慮自身免疫性腦炎的可能性。
C. 確診實驗
抗神經元表面抗原的自身抗體陽性。抗體檢測主要采用間接免疫熒光法，基于細胞底物的實驗（cell based assay，CBA）具有較高的特異性和敏感性，對患者的配對的腦脊液與血清標本進行檢測，腦脊液與血清的起始稀釋滴度分別為1:1與1:10。
解讀
抗神經抗體檢測是自免腦炎的病因確診實驗。在中國《共識》的“確診的自身腦炎標準”中，抗體陽性是必要條件。
《共識》抗神經抗體列表（后附）中的抗細胞內蛋白抗體也可適用該確診標準。
嚴格上講， “抗體相關”自身免疫性腦炎有別于”抗體介導”自身免疫性腦炎，非致病性抗體在特定臨床表型下具有診斷意義，可以作為診斷標記物——多數抗細胞內蛋白抗體可能屬于這種情況。
D. 合理地排除其他病因
參考《共識》的鑒別診斷部分。
解讀
如何 “合理排他”的決定權在主管醫師——在資源有限的情況下，主管醫師根據鑒別診斷的實際需要選擇可及的檢查，均具有其合理性。
通過經典的神經科定位、定性分析能夠排除的疾病，就不必動用實驗室檢查——沒有指證的檢查不做。
自身免疫性腦炎不是一個“排除性診斷”：自身免疫性腦炎是一種致病性抗體兼診斷標記物可查的可治性的并不少見的腦炎，不要在“排除一切”后才到想它，也不要在抗體陽性后仍強求“排除一切”。
診斷標準
確診的自身免疫性腦炎：符合以上A、B、C與D 全部4個條件。
可能的自身免疫性腦炎：符合以上A、B與D 3個條件。
解讀
該診斷標準的診斷水平采用二分法：確診的與可能的；不同于國外的三分法：確診的、很可能的與可能的。
二分法更符合中國人的臨床語境，便于臨床操作，便于向中國患者說明。
該自身免疫性腦炎標準是一般性（general）診斷標準，適用于各種腦炎相關抗體、各種自免腦炎臨床綜合征。
《共識》的一般性診斷標準不同于Lancet Neurol(2016)診斷標準，后者將自身免疫性邊緣性腦炎診斷標準（見后）與抗NMDAR腦炎診斷標準單獨列舉，沒有達成統一的診斷標準；
“抗NMDAR腦炎不屬于自身免疫性邊緣性腦炎”，筆者和絕大多數學者同意抗NMDAR腦炎發現者Dalmau教授的這一觀點。
Titulaer等在2015年巴塞羅那的Lancet Neurol自免腦炎會議上曾提出過一般性診斷標準的建議，以涵蓋經典的副腫瘤抗體與新型抗神經抗體相關腦炎。
中國共識的一般性診斷標準參考了Titulaer等當時的建議，是涵蓋較為廣泛的一般性診斷標準，自身免疫性邊緣性腦炎與抗NMDAR腦炎等均可適用這一標準，即使后續發現新抗體，也可適用這一診斷標準。
為避免診斷過度，中國《共識》未采用Lancet Neurol“抗體陰性自身免疫性邊緣性腦炎”確診標準，“抗體陰性自身免疫性邊緣性腦炎”相當于中國共識的“可能的自身免疫性腦炎”。
“抗體陰性自身免疫性邊緣性腦炎”確實存在，但很少見，根據其診斷標準的提出者、Graus教授等報道，約占其自免邊緣性腦炎隊列的7%左右。
對于“可能的自身免疫性腦炎”，《共識》推薦試用一線免疫治療藥物，但未推薦二線免疫治療。
附表:自身免疫性腦炎相關抗神經抗體
（2017，中華神經科雜志）
抗NMDAR腦炎的確診標準
（2017，中華神經科雜志）
需要同時符合以下A、B和C共3項:
A.出現6項主要癥狀中的1項或者多項：
①精神行為異常或認知障礙；
②言語障礙；
③癲癇發作；
④運動障礙/不自主運動；
⑤意識水平下降；
⑥自主神經功能障礙或中樞性低通氣。
B.抗NMDAR抗體陽性建議以腦脊液CBA法抗體陽性為準。若僅有血清標本可供檢測，除了CBA結果陽性，還需要采用TBA與培養神經元進行IIF予以最終確認。
C.合理地排除其他疾病病因。
解讀
中國《共識》還同時推薦了調整的抗NMDAR腦炎確診標準(Lancet Neurol，2016)，以期多數的自身免疫性腦炎病例能實現及時診治——抗NMDAR腦炎可能占全部自身免疫性腦炎的70%-80%.
該確診標準僅有3個診斷條件：腦炎癥狀、腦脊液抗體陽性和合理排他，沒有要求腦炎一般性實驗室評估指標， 足見國際、國內同行對腦脊液抗NMDAR抗體診斷特異性的認可。
2015年Graus教授與Dalmau教授在Lancet Neurol自免腦炎會議上討論（西班牙 巴塞羅那）。2016年Lancet Neurol發表自身免疫性腦炎診斷建議，兩位教授分別為第一作者與通信作者，相關診斷標準也被稱為Graus與 Dalmau標準。
確診的自身免疫性邊緣性腦炎：
需要同時符合以下4項標準：
1.亞急性（3個月內迅速進展）起病的近期記憶力障礙，癲癇發作，精神癥狀，提示邊緣系統受累
2.MRI的 FLAIR序列：雙側顳葉內側異常信號影（PET-CT具有等同的診斷意義）
3.至少符合以下1項：
-腦脊液細胞增多（WBC＞5/mm^3）
-EEG提示顳葉癇樣放電或慢波活動
4.合理排除其他的病因（附）
解讀
Graus與 Dalmau的自身免疫性邊緣性腦炎診斷標準（Lancet Neurol，2016），2017年中國《共識》沒有采用和推薦。
腦脊液特異性寡克隆區帶未被列入第3項，較Lancet Neurol的其他標準和中國《共識》標準，或是一個欠缺。
該標準比較“嚴苛”，僅雙側顳葉內側病灶的這一條，很多疑似病例難以達標，因此敏感度較低，但其特異性較好。
目前唯一的抗體陰性自免邊緣性腦炎隊列是Gruas本人在2018年發表的12例，其中包括副腫瘤性邊緣性腦炎病例和腦活檢輔助診斷的病例。
在抗體陰性或者抗體檢測不可及而臨床高度懷疑自身免疫性腦炎時，或可動用該標準，如果符合確診標準，可以采用一線與二線免疫治療。
在目前中國的腦炎臨床實踐中，如果臨床需要動用該標準進行確診，建議進行腦脊液二代測序“全病原體篩查”、乙腦病毒抗體檢測等，以充分排除感染性腦炎。
確定特定表型的“抗體陰性自身免疫性腦炎”病例組，有助于探索未知的新型抗神經抗體。例如，抗NMDAR腦炎在2005年既是“抗體陰性的自身免疫性腦炎”：一組合并卵巢畸胎瘤的免疫治療有效的重癥腦炎患者，當時已知的抗體全部“陰性”。
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