機器之心專欄
中國腦科學研究取得新進展。
7 月 12 日，中國科學家發布世界首套單細胞分辨率的獼猴大腦皮層細胞空間分布圖譜，研究成果在國際知名學術期刊 Cell（《細胞》）刊登。該研究為系統的分析大腦皮層中不同層面和區域的細胞類型分布及其基因表達特征，提供了目前最完整的靈長類大腦數據。
《細胞》與《自然》和《科學》并列，是全世界最權威的學術雜志之一，刊登過許多重大的生命科學研究進展，本次發布的論文全名為 “Single-cell Spatial Transcriptome Reveals Cell-type Organization In Macaque Cortex”，由騰訊 AI Lab 與中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）、華大生命科學研究院、臨港實驗室、上海腦科學與類腦研究中心、深圳國家基因庫、瑞典皇家理工學院、卡羅林斯卡醫學院在內的 106 人科研聯合團隊合作完成。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(23)00679-7.pdf
大腦由哪些細胞組成，細胞在大腦的空間分布有什么規律，是腦科學的基本問題。將這些信息通過圖譜的形式繪制出來，可以為腦科學的研究奠定基礎。正如標明了城市、道路、大樓等信息的地圖對人類社會的意義一樣，圖譜也能夠告訴我們大腦中都有哪些細胞，細胞的位置在哪，跟附近的細胞有什么關系等等。
過往的腦科學研究中，一般會選擇用小鼠、果蠅等動物的大腦，但這些動物大腦結構與人類相差較大。與這些動物相比，靈長類動物具有更高的認知和社會能力，同時具有更大的皮層和更多細胞類型。
比如與人類最接近的模式動物獼猴，與人類的遺傳相似度高達 93%，其大腦包含超過 60 億個神經細胞，根據它們的分子、形態或生理特征及其空間分布規律，可以將其分為數百種細胞類型，并且這些細胞還分布在數百個不同的腦區中。解析其皮層中細胞亞型的組成及其空間分布規律，繪制出對應的圖譜，對于闡明靈長類大腦的組織規律至關重要。
中國科學院腦智卓越中心全腦介觀神經聯接圖譜研究（單細胞分型）平臺主任李超介紹，團隊檢測了4000多萬個皮層細胞，并根據細胞的分子及空間分布規律，將它們分為264種不同的細胞類型。
在本項研究中，聯合研究團隊利用自主研發的超高精度大視場空間轉錄組測序技術 Stereo-seq 和高通量單細胞核轉錄組測序技術 DNBelab C4 snRNA-seq，構建了較為完整的世界首套獼猴全腦皮層三維單細胞空間分布圖譜以及空間轉錄組數據，成功繪制了獼猴大腦皮層的細胞類型分類樹，揭示了細胞類型組成和靈長類腦區層級結構分布之間的關系，為進一步研究神經元之間的連接提供了分子細胞基礎。
該研究有三大發現：
首先，大量興奮性神經元、抑制性神經元以及非神經元細胞在大腦皮層中的分布呈現明顯的皮層及腦區特異性。體現在圖譜中，就是每個腦區的細胞會用不同的顏色標出，如綠色的這種神經元傾向分布在前方，紅色的主要分布在后方。讓研究員可以進一步探討它們與一些常見神經性疾病的聯系。
其次，研究還發現，視覺和軀體感覺系統的細胞類型組成與腦區層級組織之間存在顯著的相關性，也就是說，處于相同層級的腦區往往由相似的細胞類型組成，揭示了細胞組成和腦區結構之間的關系。
最后，攻關團隊通過與公開發表的人腦和鼠腦的單細胞數據進行跨物種比較，發現部分第四層興奮性神經元細胞只在靈長類中存在，并且這些細胞高表達與人類疾病相關的基因。
此外，研究還打造了較為完整的世界首套獼猴全腦皮層的單細胞以及空間轉錄組數據，為后續相關研究提供了重要的數據資源庫，現已實現開源共享（https://macaque.digital-brain.cn/spatial-omics）。
作為圖譜構建和后續分析的基礎，準確的細胞識別和細胞類型確定至關重要。騰訊 AI Lab 利用 AI 在圖像處理和基因分析上積累的能力和技術，有力地支持了本項研究中構建細胞識別和細胞類型確定的技術流程，提高了信息處理的效率，同時也提升了結果的準確性和可靠性，為獼猴大腦皮層單細胞空間分布圖譜的構建以及關鍵生物結論的驗證和發現作出重要的貢獻。
在細胞類型識別部分，騰訊 AI Lab 搭建了基于熒光染色圖像的細胞分割流程，識別熒光染色圖像上所有細胞并確定其準確輪廓；同時開發了圖像與測序數據的配準算法，實現兩個不同模態數據的對齊，從而建立熒光染色圖像上確定的細胞與基因測序數據的對應關系，獲得每個細胞對應的基因表達。
在細胞類型確定環節，騰訊 AI Lab 利用 Spatial-ID 確定識別到獼猴大腦皮層上的所有細胞的類型，實現了單細胞級別細胞類型空間分布圖譜的構建。Spatial-ID 是騰訊 AI Lab 研發的基于遷移學習和空間嵌入的細胞類型注釋方法，能夠參考單細胞測序數據上定義的細胞類型，實現準確、穩定、高效的空間轉錄組細胞類型識別，方法在多個公開數據集上測試的性能表現超過了現有其他前沿方法，處理速度上也具有明顯優勢。針對獼猴大腦皮層數據大規模、多類型的特點，騰訊 AI Lab 在原始 Spatial-ID 方法的基礎上加入類別不平衡的矯正和訓練損失的調整，實現了方法和任務更好的適配。
通過腦圖譜的繪制，可以發現細胞類型和關系，這對于確定細胞間相互作用、信息傳遞機制、腦區功能等難題打下了基礎，也為進一步解決神經類疾病提供了幫助，此外，對大腦機制的研究也將有利于啟發新的人工智能算法的出現。
未來，聯合團隊將繼續在腦疾病機制與靶點研發，腦細胞與腦機構演化、腦功能的細胞分子機制等領域繼續攻關，推動相關領域基礎性、原創性成果產出。
