肥胖和2型糖尿病的關系真是太密切了，脂肪組織暗搓搓地在暗地里使壞，很大程度上加劇了糖尿病的發(fā)展。所以一看到大腹便便的患者，醫(yī)生們往往就會要他們趕快去減肥。
可是奇點糕要問了，減肥帶來的有益影響，真的全是“減肥”帶來的嗎？要是在減重之前病癥就好轉了呢？
'為期三天的超低卡路里飲食通過多種機制逆轉大鼠模型的2型糖尿病“
這項研究來自《細胞代謝》雜志[1]，美國耶魯大學醫(yī)學院Gerald I. Shulman教授領導的團隊發(fā)現(xiàn)，一種短周期、超低卡路里的飲食（VLCD）能夠在不減輕體重的情況下，逆轉2型糖尿病大鼠模型的高血糖、胰島素抵抗！這種低卡飲食為期三天，每天攝入量為正常情況下的四分之一，也就是600-800大卡（差不多一個最簡單的金拱門）。
研究發(fā)現(xiàn)，超低卡路里飲食能夠減少乳酸、氨基酸等物質向葡萄糖轉化、抑制糖異生作用，同時可以降低肝糖原轉化為葡萄糖的速率，總體上降低血糖。此外，超低卡路里飲食還可以減少肝細胞中重要的信號分子二酰甘油（DAG），抑制與胰島素抵抗相關的通路，顯著改善肝臟對胰島素的敏感性。
不、不夠吃……
說起2型糖尿病，奇點糕就感覺很唏噓。奇點糕家鄉(xiāng)的老人家，認為糖尿病是富貴病，得了病還頗有一種家境富足的得意，殊不知現(xiàn)在糖尿病已經(jīng)愈演愈烈。國外研究者大膽預測，到了2050年，將會有三分之一的美國人患上2型糖尿病[2]。治療糖尿病的方法還是有一些的，除了各種各樣的降糖藥和注射胰島素，還有一個相對來說更一勞永逸的方法——減肥手術。
千萬別誤會，奇點糕說的減肥手術可不是以減肥為目的的抽脂手術，而是通過在胃里植入控制設備、或者干脆切除一部分胃部，來達到減重的目的。實際應用中，也真的有那么70%-80%肥胖合并2型糖尿病的病人，在接受了減肥手術之后，不用任何藥物就緩解了2型糖尿病的癥狀[3]。
目前植入設備還沒有進入中國。切胃手術已經(jīng)在臨床上比較成熟了，專業(yè)醫(yī)生告訴奇點糕，一般來說BMI>38才會建議進行切胃手術。所以別幻想用這種方式減肥了。
聽起來有些簡單粗暴的減肥手術，到底是怎么緩解癥狀的呢？是因為患者變瘦了？可是一般來說在變瘦之前，患者就會好轉了[4]。相比起來，短期的超低卡路里飲食也能達到類似的效果[5]。這么一說，可能手術的作用還是體現(xiàn)在讓患者少吃上。
為了探究這背后的機制，研究者準備了一種2型糖尿病的大鼠模型，它們高血糖、高胰島素血癥、肥胖，還有2型糖尿病的典型癥狀非酒精性脂肪肝（NAFLD）（可以說是很慘了）。同時，為了能夠精確追蹤動物模型體內的生理變化，研究者使用了一種名為PINTA[6]的新技術，利用同位素標記追蹤血糖升高的關鍵通路。
研究者減少了模式大鼠75%的正?？防飻z入量。一般來說都會建議糖尿病患者吃得“清淡少油”，對疾病有一定好處，也是一種變相的降低卡路里攝入了。而為了排除這類少吃帶來的健康影響（這話真奇怪），研究者還精心設計了飲食結構，保證碳水：脂肪：蛋白質=5：4：1，簡直吃油渣喝糖水，可以說是非常不健康了。在這種情況下，實驗的第三天，吃得少的大鼠體重幾乎沒有下降，但它們的血糖值下降了大概75mg/dl，血胰島素更是下降了差不多50%。（咦，是不是可以說要是健康地吃，效果還會更好）
從左到右依次為體重、血糖、血胰島素含量對比
當使用同位素標記了相應的化合物，對肝葡萄糖產(chǎn)生和胰島素抵抗兩條通路進行追蹤，研究者清楚“看見”了現(xiàn)象背后的本質。
大家都知道，肝臟是十分重要的產(chǎn)糖器官。它本身就具有一定的糖存儲功能，機體用不掉的葡萄糖會在這里轉化成肝糖原存放起來，在必要的時候就自行分解補充血糖。除此以外肝臟還可以進行糖異生作用，將氨基酸、乳酸、丙酮酸、甘油等轉化成葡萄糖。
利用PINTA技術，研究者發(fā)現(xiàn)，在超低卡路里飲食的情況下，肝糖原的分解速度大大降低。同時，除了甘油之外的糖異生作用也降低了。總的來說，肝臟的凈產(chǎn)糖量下降了30-40%！
圖注從上到下為：糖原分解、甘油來源糖異生、其他來源糖異生
（甘油來源糖異生與其他來源糖異生反應過程不同）
繼續(xù)追根究底，研究者發(fā)現(xiàn)，肝臟中的乙酰輔酶A（acetyl-CoA）數(shù)量下降了！乙酰輔酶A是糖異生反應過程的重要部分，缺乏乙酰輔酶A，關鍵酶（PC）活性低下，反應就無法進行，哪來的葡萄糖呢。
那么另一條通路，胰島素抵抗通路又發(fā)生了什么呢？肝細胞中有一種叫做二酰甘油（DAG）的脂質，是個重要的“傳令兵”，蛋白激酶ε（PKCε）需要它才能激活。激活的PKCε會促進肝糖原的分解，還能夠抑制糖原合成，可以說是完全和胰島素對著干了。Shulman教授團隊在此前的研究里發(fā)現(xiàn)，DAG- PKCε通路還會導致胰島素抵抗，因為PKCε會令胰島素受體的關鍵酶（IRTK）失活，降低肝臟對胰島素的敏感性[7]。
但是在超低卡路里飲食的情況下，肝臟中的DAG數(shù)量下降，直接導致激活的PKCε減少了40%，胰島素的作用一下子提高了2.5倍！不過不要擔心，這種作用只存在于肝臟，并不會讓全身的細胞都提高對胰島素的敏感性。
DAG數(shù)量下降（左），PKCε激活下降（右）
這意味著，不吃藥不打針，只是餓一餓，短短的三天之內，確實從根本上降低大鼠血糖、提高胰島素效率！
目前已經(jīng)有幾項臨床試驗，驗證了低卡路里飲食對2型糖尿病的良好作用。研究人員的下一步工作，就是在做了減肥手術的患者、或者采用超低卡路里飲食的患者中使用PINTA追蹤相應的通路，看看這種機制是不是在人體中也成立。
Shulman教授說：“如果這些結果在人體中得到證實，我們就有了新視角，以便更有效地治療2型糖尿病?！?/p>
編輯神叨叨
每個人身體條件不一樣，到底怎么吃對病人最好，還是得醫(yī)生說了算。
不管怎么說，還是健康飲食吧
參考資料：
[1] http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413117306162
[2]Boyle, J.P., Thompson, T.J., Gregg, E.W., Barker, L.E., and Williamson, D.F. (2010). Projection of the year 2050 burden of diabetes in the US adult population: dynamic modeling of incidence, mortality, and prediabetes prevalence. Popul. Health Metr. 8, 29.
[3]Baskota, A., Li, S., Dhakal, N., Liu, G., and Tian, H. (2015). Bariatric Surgery for Type 2 Diabetes Mellitus in Patients with BMI
[4]Buchwald, H., Estok, R., Fahrbach, K., Banel, D., Jensen, M.D., Pories, W.J., Bantle, J.P., and Sledge, I. (2009). Weight and type 2 diabetes after bariatric surgery: systematic review and meta-analysis. Am. J. Med. 122, 248–256.e5.
[5]Jackness, C., Karmally, W., Febres, G., Conwell, I.M., Ahmed, L., Bessler, M., McMahon, D.J., and Korner, J. (2013). Very low-calorie diet mimics the early beneficial effect of Roux-en-Y gastric bypass on insulin sensitivity and b-cell Function in type 2 diabetic patients. Diabetes 62, 3027–3032.
[6]Perry, R.J., Peng, L., Cline, G.W., Butrico, G.M., Wang, Y., Zhang, X.M., Rothman, D.L., Petersen, K.F., and Shulman, G.I. (2017). Non-Invasive Assessment of Hepatic Mitochondrial Metabolism by Positional Isotopomer NMR Tracer Analysis (PINTA). Nat. Commun. 8, 798.
[7]Perry, R.J., Samuel, V.T., Petersen, K.F., and Shulman, G.I. (2014). The role of hepatic lipids in hepatic insulin resistance and type 2 diabetes. Nature 510, 84–91.
