司馬衷生于曹魏甘露四年（259年）。泰始三年（267年）正月丁卯日，司馬衷被立為皇太子 ，時年九歲。 泰始八年（272年）二月辛卯日，司馬衷奉晉武帝命娶賈充的女兒 賈南風為太子妃，賈南風當時十五歲，年長司馬衷兩歲。
太熙元年 （290年）四月二十日，晉武帝去世，皇太子司馬衷即位，是為晉司馬衷，大赦，改年號為永熙。尊繼母皇后楊芷（楊艷的堂妹）為皇太后，立妃賈南風為皇后。同年五月十三日，葬晉武帝于峻陽陵（今 河南省 偃師南蔡莊北）。
五月十八日，增加天下官位一級，參與晉武帝喪事的增加二級，免除百姓租稅一年，二千石以上的官員都封為關中侯。以太尉楊駿為太傅，輔佐朝政。八月二十六日，立子廣陵王司馬遹為皇太子，以中書監何劭為太子太師，吏部尚書王戎為太子太傅，衛將軍楊濟為 太子太保。 派遣南中郎將石崇、射聲校尉胡奕、長水校尉趙俊、揚烈將軍趙歡將屯兵四出。 后在291年正月改元為 永平。
元康四年（294年）和元康六年（296年） 匈奴和其他民族反叛 ，氐人齊萬年稱帝，一直到元康九年（299年）這次反叛才被消滅。 同年，賈南風開始迫害太子遹，首先廢他的太子地位。 次年殺太子。 這個舉動成為許多反對賈后專政的皇族開始行動的起點。趙王司馬倫假造詔書廢殺賈后，殺大臣如 司空張華等，自領相國位，這是八王之亂的開始。恢復原太子的地位，立故太子之子司馬臧為皇太孫。
永康元年（300年）八月，淮南王司馬允舉兵討伐司馬倫，兵敗被殺。同年十二月，益州刺史趙廞協同從中原逃到四川的流民在成都造反。
永寧元年（301年），司馬倫篡位，自立為皇帝，司馬衷被改為太上皇，太子司馬臧被殺。 三月，齊王司馬冏起兵反 司馬倫，受到成都王司馬穎、河間王司馬颙、常山王司馬乂等的支持。司馬倫兵敗。淮陵王 司馬漼殺 司馬倫的黨羽，驅逐司馬倫，引司馬衷復位。司馬倫被殺。五月，立襄陽王司馬尚為皇太孫，并以羊獻容為皇后。六月，東萊王司馬蕤謀推翻 司馬冏的專權，事漏被廢。十二月，李特開始在四川反晉，這是成漢的起點。
太安元年（302年），初皇太孫 司馬尚夭折，司馬覃被立為太子。五月，李特在四川擊敗了 司馬颙派去討伐他的軍隊，殺廣漢太守張微，自立為 大將軍。 十二月，司馬穎、 司馬颙、新野王司馬歆和范陽王司馬虓在洛陽聚會反 司馬冏的專政。司馬乂乘機殺 司馬冏，成為朝內的權臣。
太安二年（303年）三月，李特在攻成都時被殺，但四月他的兒子李雄就占領了成都，到年末，李雄幾乎占領了整個 四川盆地。五月 張昌、 丘沈反，建國漢，殺 司馬歆。八月，司馬穎和 司馬颙討伐司馬乂。十月， 司馬颙的軍隊攻入長安，在此后的洗劫中上萬人死亡。此后兩軍在長安城外對陣，連十三歲的少年都被征軍，同時兩軍都征募匈奴等的軍隊。最后司馬乂兵敗被殺。司馬颙成為晉朝舉足輕重的人物。
光熙元年（306年），司馬越手下的 鮮卑軍隊攻入長安，大肆搶劫，二萬多人被殺。九月，司馬穎被俘，后被殺。
在“ 八王之亂”中，被 趙王 司馬倫篡奪了帝位。 光熙元年十一月十七日（307年1月8日）夜里，晉朝皇帝司馬衷在長安顯陽殿 駕崩，終年48歲，相傳被東海王司馬越毒殺，死后被安葬于太陽陵（今 河南 洛陽），他的弟弟司馬熾（284年－313年）即位，改元永嘉，即晉懷帝。
