作者：廣東省藥學(xué)會 中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院增城院區(qū) 楊毅、吳巧利
溴敵隆是目前最常用滅鼠藥之一，如果發(fā)生滅鼠藥溴敵隆中毒事件，作為醫(yī)生和藥師，熟悉掌握應(yīng)急預(yù)案中解救藥品的相關(guān)知識，對解救藥品的應(yīng)用及解救藥品的儲備甚為重要。那滅鼠藥溴敵隆成分是什么？溴敵隆中毒會出現(xiàn)什么樣的癥狀？中毒后，應(yīng)該怎么進(jìn)行處理呢？
溴敵隆別名樂萬通，屬二代香豆素類殺鼠劑。由于其價格低廉，滅鼠效果好，是我國目前常用的滅鼠劑之一。與第一代香豆素類殺鼠藥華法林相比，溴敵隆除含有香豆素類共有的4-羥基香豆素核外，還有1個長稠環(huán)烴側(cè)基，具有更強(qiáng)的脂溶性，易在肝內(nèi)積聚且難于排出，一次性攝入溴敵隆，人體的半衰期為50~140h。溴敵隆在常溫下穩(wěn)定，但在高濕度時暴露在陽光下則不穩(wěn)定，有降解的可能性。遇明火、高熱可燃，受高熱分解釋放出有毒的氣體溴化氫。溴敵隆難溶于水，但有污染水質(zhì)也可致人中毒。
▲溴敵隆化學(xué)結(jié)構(gòu)式
溴敵隆中毒機(jī)制是其4－羥基香豆素結(jié)構(gòu)與維生素K相似，可以競爭性拮抗肝臟對維生素K的利用。4－羥基香豆素可以抑制凝血因子谷氨酸的r羧基化，從而阻礙凝血酶原和凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成與活化，導(dǎo)致凝血時間與凝血酶原時間延長；同時其代謝產(chǎn)物亞芐基丙酮可直接損傷毛細(xì)血管壁，使其通透性增加而加重出血。
溴敵隆中毒一般在服藥 3~10d 后出現(xiàn)臨床癥狀，主要表現(xiàn)為皮膚、粘膜、內(nèi)臟的廣泛出血，如皮膚瘀斑、鼻衄、口腔粘膜出血、便血、血尿、月經(jīng)過多，部分患者有咽喉痛、胸腹痛、關(guān)節(jié)痛、低熱和肌無力。實驗室檢查可發(fā)現(xiàn)凝血酶原時間、活化部分凝血酶時間及凝血酶時間延長，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ減少[1]。溴敵隆一般由消化道進(jìn)入機(jī)體，經(jīng)呼吸道和皮膚接觸也可引起中毒。有研究在以鼠類為食物的狐貍體內(nèi)檢出溴敵隆，提示溴敵隆可導(dǎo)致二次中毒。
1、皮膚接觸：脫去污染衣著，用流動清水沖洗。如有不適感，就醫(yī)。
2、眼睛接觸：提起眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗。如有不適感，就醫(yī)。
3、吸入：迅速脫離現(xiàn)場至空氣新鮮處。保持呼吸道通暢。如呼吸困難，予以輸氧。呼吸、心跳停止，立即心肺復(fù)蘇術(shù)。就醫(yī)。
4、口服中毒者（中毒后3~6小時）應(yīng)立即洗胃，并予以導(dǎo)瀉或利尿，減少腸道吸收，促進(jìn)毒物排出體外。
5、維生素K1是治療溴敵隆中毒的特效藥物，而維生素K3、K4以及氨苯甲酸等止血藥無效。發(fā)生溴敵隆中毒，輕癥者可予以口服、肌肉或者深部皮下注射維生素K1，重癥者可予以靜脈注射或者靜脈滴注。對出血嚴(yán)重者，可輸新鮮血液、新鮮冷凍血漿或凝血酶原復(fù)合物，以迅速止血，必要時給予凝血因子，同時需吸氧及應(yīng)用大劑量維生素C。
目前關(guān)于采用維生素K1進(jìn)行溴敵隆中毒解救的劑量和療程尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。有研究建議監(jiān)測毒物水平來預(yù)計治療周期。維生素K1說明書中用于低凝血酶原癥的使用劑量范圍為10~20 mg/d，每日1~2次，靜脈或肌肉注射，24h內(nèi)總量不超過40 mg，但也有文獻(xiàn)報道靜脈注射甚至可高達(dá)800 mg/d[2]。有文獻(xiàn)報道[3]，對于溴敵隆中毒給予維生素K1 40～80 mg/d，出血嚴(yán)重患者補充新鮮冰凍血漿 400～600 ml/d 止血處理，至凝血功能完全恢復(fù)、出血徹底停止后，改為維生素K1 20 mg/d 維持2個月停藥，每2周復(fù)查凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶時間（APTT）檢測。如再次延長，提示復(fù)發(fā)，再次給予維生素K1 20 mg/d 維持1個月停藥，每2周復(fù)查 PT、APTT，重復(fù)上述處理，直至患者凝血時間正常并持續(xù)8周。也有報道[4]認(rèn)為，出血癥狀好轉(zhuǎn)后維生素K1可逐漸減量，一般連用10~14d，出血現(xiàn)象消失，PT與APTT正常后停藥。還有研究者認(rèn)為，溴敵隆半衰期24天，具有脂溶性、蓄積性，消除不易，抗凝血作用持續(xù) 2 年以上，直到維生素 K 依賴性因子逐漸恢復(fù)到一定濃度后，抗凝血作用才消失，故維生素 K 持續(xù)應(yīng)用2~3個月[5]。在用藥頻次上，考慮到維生素K1的半衰期為6 h，維生素依賴性凝血因子中半衰期最短的是Ⅶ因子為3～56 h，所以部分報道[6]建議維生素K1治療每6h給藥一次,長期維持治療。
6、值得注意的是，由于輸注新鮮冰凍血漿及凝血酶原復(fù)合物等促凝物質(zhì), 溴敵隆中毒的患者身上可能既出現(xiàn)臟器出血又存在部分血管血栓形成等矛盾的臨床現(xiàn)象, 如不及時識別,將導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。因此在治療溴敵隆中毒的過程中, 應(yīng)用促凝藥物的同時不能忽視血栓形成的風(fēng)險[7]。
7、由于溴敵隆毒理機(jī)制及半衰期長，臨床上須進(jìn)行長期隨訪觀察，以防遲發(fā)型致命性的臟器出血。
參考文獻(xiàn)：
[1]溴敵隆中毒研究進(jìn)展
[2]重視抗凝血殺鼠劑中毒 全面提高臨床診治水平
[3]抗凝血殺鼠藥溴敵隆中毒56例臨床病例分析
[4]溴敵隆中毒3例診療臨床分析
[5]急性溴敵隆中毒8例臨床分析
[6]Blong-acting anticoagulant overdose: brodifacoum kinetics and optimal vitamin K dosing
[7]溴敵隆中毒1例病例分析
