導讀 多種慢性肝臟疾病可發展為肝纖維化及肝硬化。明確肝纖維化嚴重程度有助于指導臨床決策、判斷預后、評估療效，因此如何準確地診斷及評價肝纖維化程度成為目前肝臟病學的研究熱點。近年來，肝纖維化診斷的進展包括多個國際共識指南頒布、抗病毒治療后肝纖維化轉歸評價、非病毒性肝炎肝纖維化診斷的發展、無創診斷新技術的日益更新等。
肝纖維化的診斷方法包括有創和無創診斷兩大類。有創診斷方法即肝穿刺活組織檢查病理評價，無創診斷包括血清學標志物和瞬時彈性測定(TE)等影像學診斷兩大類。近年的進展既包括以APRI為代表的簡單實用標志物更廣泛的應用“立地”，也包括以TE為代表的新興技術不斷日益更新“頂天”。
近3年，歐洲肝病學會和拉丁美洲肝病學會(EASL-ALEH)、亞太肝病學會(APASL)、美國胃腸病學會(AGA)相繼更新無創診斷評價指南，對血清學標志物及肝臟彈性測定診斷肝纖維化/肝硬化均給予建議。
2015年EASL-ALEH聯合制定的“無創檢查評估肝臟疾病嚴重程度及預后臨床指南”中推薦將TE和血清學指標用于病毒性肝炎引起的顯著肝纖維化和肝硬化診斷。提出乙型肝炎初治患者診斷路線圖，依據ALT的正常或2～5倍的升高，用9kPa和12kPa做為診斷嚴重肝纖維化/肝硬化的界值。指出在慢性乙型病毒性肝炎中，與血清學指標相比，TE能更好地預測進展期肝纖維化和肝硬化。
2017年APASL提出的“肝纖維化有創和無創評估共識指南”亦推薦可將血清學指標用于診斷或排除顯著肝纖維化和肝硬化，且FibroTest和APRI被推薦作為診斷肝硬化的首選血清學指標。同時建議將TE作為顯著肝纖維化、肝硬化的初篩評估。
而2017年AGA最新頒布的“彈性成像評估肝纖維化指南”則提出了診斷肝硬化界值慢性乙型肝炎肝硬化為11kFa，慢性丙型肝炎肝硬化為12.5kPa，酒精性肝硬化為12.5kPa，為臨床診斷提供了依據。
此外在2015年中國“慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)”和世界衛生組織相關指南中也首次提出了可以用無創方法評價肝纖維化的內容。
隨著對肝纖維化/肝硬化病理過程的深入認識，人們發現有效的病因治療可逆轉肝纖維化及早期肝硬化。多項研究結果均提示在慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎抗病毒治療后，大多數患者的TE值可取得顯著下降。一項來自韓國的研究結果顯示，乙型肝炎抗病毒治療后肝彈性值有顯著的下降，且完全病毒學應答在肝彈性值的變化中可能起到關鍵作用。但由于這些研究大多缺少治療前后的肝穿刺病理評價形態學證據，因此引起抗病毒治療后肝臟彈性值下降的原因是纖維化逆轉還是炎癥的作用仍有待更多臨床研究證據證實。此外，治療前后肝穿刺活組織檢查對纖維化逆轉也難以用傳統的Ishak降低1期以上來敏感地評價。
近期北京友誼醫院提出了評估肝纖維化/肝硬化逆轉的病理新分類“北京標準”。該研究評估了71例對抗病毒治療前后Ishak≥3期的慢性乙型肝炎患者肝穿刺活組織檢查樣本，根據提示進展或逆轉的纖維間隔所占比例，將肝纖維化分為進展為主型(predominantly progressive，P)、逆轉為主型(predominantly regressive，R)和不確定型(indeterminate，I)，即P-I-R分類。不僅有助于評估治療前后Ishak分期無法精準反映的變化，也為評估肝纖維化的動態預后變化提供了依據，進一步拓展了肝纖維化逆轉的定義，是對傳統的肝纖維化分期、分級系統的有益補充。
APRI和FIB4在診斷NAFLD肝纖維化方面取得了一定進展。Peleg等開展了一項探究APRI和FIB-4與NAFLD患者肝纖維化相關性的研究，該研究納入153例NAFLD患者，297例慢性丙型肝炎患者，結果顯示APRI和FIB-4預測NAFLD引起的進展期肝纖維化的診斷效能雖然低于慢性丙型肝炎肝纖維化(0.8307比0.8959比0.9965)，但是已能較好地預測NAFLD引起的肝纖維化。
此外，雖然目前現有的肝纖維化無創診斷指南對NAFLD引起的肝纖維化并無推薦的診斷界值，但已有多個研究和薈萃分析表明，TE可用于NAFLD的診斷及其肝硬化的排除診斷。受控衰減指數對脂肪程度的判斷也是近年的進展。一項研究對324例NAFLD患者進行了肝穿刺病理對照的TE，單純用TE診斷各級纖維化的假陽性率為7.2%～18.1%。受控衰減指數對準確判斷纖維化有較大幫助。可以避免高估TE值，因此建議在NAFLD患者中應該同時測定TE和受控衰減指數。
對于其他肝病引起的纖維化，包括酒精性肝纖維化、原發性膽汁性膽管炎和原發性硬化性膽管炎都與NAFLD的研究現狀類似，分別可以用血清學或TE幫助診斷肝纖維化或肝硬化。只有自身免疫性肝炎，由于炎癥的影響大，目前還沒有肝纖維化無創診斷的標準。
診斷肝纖維化的新技術包括聲輻射力脈沖成像技術(acoustic radiation force impulse)、2D-SWE(2D-shearwave elastography)及MRE(magnetic resonance elastography)。
聲輻射力脈沖成像技術可由操作者自主選擇恰當的測定區域，且對腹水及肥胖患者仍然適用，因此近年出現了較多關于聲輻射力脈沖成像技術的研究。對進展期肝纖維化具有較高的診斷效能(Metavir評分F≥2時，其受試者工作特征曲線下面積值為0.733，F≥3時為0.957)。
2D-SWE亦可用于測量肝臟彈性。與聲輻射力脈沖成像技術相比，2D-SWE不僅可由操作者選擇測定區域，而且可以調整檢測區域的大小，且尤其適用于肝硬化的檢測。
MRE可測量全肝彈性值，且對腹水及肥胖患者依然適用。MRE在NAFLD患者中，診斷肝纖維化/肝硬化的準確性高于瞬時彈性成像技術，診斷效能分別為0.82和0.67。但由于適用該技術測量肝彈性時檢查時間較長，且成本較高，因此推廣受到一定程度的限制，目前多用于臨床研究中。
此外，其他的新興技術日益更新，無創診斷包括磁共振成像下定量細胞外體積分數，質子密度脂肪含量(PDFF)等，病理診斷包括雙光子二次諧波定量，三維肝纖維化膠原和血管重建等，都使得肝纖維化的診斷更加精細準確，也幫助我們更深入理解纖維化的機制與轉歸。
特別值得一提的是依托于國家“十二五”傳染病重大科技專項等科技項目，我國近年對慢性乙型肝炎患者為主的肝纖維化無創診斷取得了更多結果，也相繼被國際指南引用。在“十三五”期間，以探究肝臟彈性動態變化與肝纖維化逆轉的關系，以及與臨床失代償、肝細胞癌和病死率相關的研究將繼續深入。全國多個乙型肝炎纖維化研究隊列和NAFLD研究隊列也已經形成，期待有更多中國數據。
肝纖維化的準確診斷將為臨床醫生作出正確臨床決策提供依據，而恰當的無創及有創診斷手段為此提供了保障，但因上述診斷方法各有其優點與局限性，所以在臨床應用中將有創及無創診斷結合起來，以期提高肝纖維化診斷的準確性。此外，新的肝纖維化診斷手段亦有待探索，以彌補現有有創及無創診斷方法的不足。
摘自：中華肝臟病雜志，2017,25(8):563-565.
作者：陳姝延 孫亞朦 尤紅（首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病中心）
