丁苯酞的前世
丁苯酞的誕生最初可以追溯到一個民間驗方：用出海帆船的帆布與芹菜籽一起熬水喝治療癲癇。下面的幾個時間點詳細說明了丁苯酞產生的時間脈絡。
1978年中國醫學科學院藥物研究所從水芹籽中分離出左旋丁苯酞。
1980年首次化學合成了丁苯酞，最初丁苯酞的研究方向是抗癲癇，但由于丁苯酞用于抗癲癇的治療劑量與毒性劑量接近，存在較大的安全隱患，研究被因此擱淺。
1986年，從事神經藥理研究多年的研究員馮亦璞女士開始介入，丁苯酞的研究方向轉向腦缺血的治療。
1991年，正式向這一領域挺進，代號“911”的研究課題也正式啟動，對丁苯酞重點進行了防治腦缺血和腦卒中的藥效學研究，在整體動物、器官、組織、細胞及分子水平證實丁苯酞治療腦卒中的獨特作用——能重建腦缺血區微循環，顯著縮小腦梗塞面積，并能保護線粒體功能，改善腦代謝。
1993年申請一系列專利，直至1999年專利獲批。
1995年，啟動Ⅰ期臨床。
1999年，啟動Ⅱ期臨床試驗(201例)和Ⅲ期臨床(443例)，丁苯酞總有效率為70.3%。也是在這一年，石藥集團介入，買入丁苯酞項目。
2002年，丁苯酞軟膠囊(恩必普)取得新藥證書及試生產批件，首家批準上市，但是此時的批準文號是國家的“試字號”。
2003年石藥集團專門成立恩必普藥業有限公司，投資金額1.2億元。
2003年，啟動Ⅳ期臨床。
2004年11月上市，是中國第三個(前兩個是青蒿素和雙環醇)、腦血管病領域第一個擁有自主知識產權的創新藥物。
2005年2月完成Ⅳ期臨床研究試驗(2050例)，丁苯酞總有效率為78.2%，當時該臨床試驗也被稱為中國神經內科領域最大規模、最高標準的臨床試驗，由北京協和醫院牽頭，在全國11個城市94家醫院進行臨床，總共收集缺血性腦血管病例2050例。從1995年到2004年11月，歷時10年的臨床試驗，丁苯酞上市。
2010年丁苯酞氯化鈉注射液上市。
2012年5月恩必普注射液治療急性缺血性卒中的多中心、連續性、開放性Ⅳ期臨床研究啟動。
從最初拿到丁苯酞項目至今，石藥集團在丁苯酞項目上總共投資已達到了4.5億。
不被市場認可的尷尬
恩必普從1986年開始研究至今歷經30多年，作為第三個自主研發的一類新藥，國際上首個作用于急性缺血性腦卒中多個病理環節的創新藥物，加著于恩必普身上的標簽有很多：國家自然科學基金項目、1035工程、國家863計劃、“八五”和“九五”國家科技攻關項目、“十五”創新藥物和中藥現代化重大科技專項、“十一五”國家科技重大專項和“十二五”重大科技專項，2009年，“丁苯酞原料及軟膠囊”獲得國家科學技術進步獎。2010年，丁苯酞氯化鈉注射液被評為中國“十大重磅處方藥新品種”之首。2011年，丁苯酞軟膠囊獲得“心腦血管類產品品牌十強”稱號。2013年“十二五”重大科技專項丁苯酞氯化鈉注射液Ⅳ期臨床試驗項目取得了突破性的進展，并榮獲“國家戰略性創新產品”獎項。丁苯酞系列產品還先后納入《國家醫保目錄》、《軍隊合理醫療藥品目錄》，連續被《中國腦血管病防治指南》、《中國急性缺血性腦卒中診治指南(2010)》、《中國急性缺血性腦卒中診治指南(2014)》列為指導用藥。
但是誰又能想到，恩必普在上市當年只賣了300多萬，第二年也只有1000多萬，那么造成這種現象的原因是什么呢？主要有以下幾個方面：一是丁苯酞最初拿到的是“試字號”，沒能進入醫保報銷目錄，臨床使用受限；二是在藥品招標方面，丁苯酞享受的是仿制藥的待遇，定價提不上去。所以盡管丁苯酞作為一類新藥，臨床療效優勢突出，腦卒中的發病率也很高，蘊含的市場潛力很大，但是丁苯酞并沒有展示出創新藥該有的效益。
華麗轉身
眾所周知，沒有醫保的產品銷量很難有大的突破，恩必普錯過了2005年醫保目錄調整，因此2005年～2009年間恩必普的銷售雖有增長，但銷售額遠遠低于預期，從樣本醫院的銷售情況就可以看出。
圖一 2005年～2016年丁苯酞歷年銷售增長分析
圖二 2005年～2016年恩必普各劑型歷年銷售增長分析(金額單位：億元)
由以上圖表可以看出，自2009年丁苯酞進入醫保目錄，2010年各省醫保目錄調整完畢，恩必普的銷售額增長很快，特別是在2010年丁苯酞氯化鈉注射液獲得國家局批準生產，豐富了產品線。據石藥集團官網公布，恩必普在2012、2013連續兩年銷售收入突破10億元，成為我國首個銷售額突破10億元的自主創新藥物，到2016年恩必普樣本醫院的銷售額已達到近7億元，按照相應比例擴大的話，全國市場應在30億元左右，恩必普確確實實實現了它的華麗轉身。
2016年石藥集團宣布，恩必普(丁苯酞軟膠囊)擴展用于治療缺血性腦卒中引起的血管性癡呆(血管性癡呆)新適應癥的臨床前研究資料已通過藥品審評中心(CDE)的技術審評，獲得CFDA頒發的臨床研究批件。一旦臨床試驗完成，新適應癥獲得國家局批準，相信恩必普的臨床應用將會更加廣泛，市場前景也會更加美好。
丁苯酞研發現狀
缺血性腦卒中是各種病因所致腦部血液供應障礙，導致腦組織缺血、缺氧性壞死，出現相應神經功能缺損，是人類三大致死病因之一，每年死于腦卒中的患者約150萬人。藥物一直是防治腦缺血及腦卒中最重要的手段之一。目前用于臨床的抗腦缺血藥物主要包括以下幾類：(1)溶栓藥，如尿激酶和鏈激酶，主要作用是溶解體內血栓，使用過量易引起全身出血；(2)抗血小板聚集藥物，如阿司匹林，小劑量長期服用具有預防缺血性腦卒中的作用；(3)鈣離子拮抗劑，如尼莫地平，具有擴張腦血管及降低血壓的作用，主要用于治療高血壓及緩解腦缺血；(4)其他，包括神經保護劑、自由基清除劑及興奮性氨基酸拮抗劑等。
丁苯酞(恩必普)具有獨特的雙重作用機制，既能重構微循環，增加缺血去灌注，從而保護血管結構完整、恢復血管管徑、增加缺血區血流量及周圍微血管數量，又能保護線粒體，減少細胞死亡，從而保護線粒體結構的完整、提高線粒體復合酶Ⅳ的活性、提高線粒體ATP酶的活性、維持線粒體膜的穩定性，雙重狙擊，對抗腦卒中。
CFDA藥品數據庫顯示，目前丁苯酞原料及其相關制劑只有石家莊恩必普藥業有限公司一家生產企業生產，但是國內已經有藥品生產企業在申報同類品種。
南京優科和石藥集團歐意藥業的丁苯酞注射液目前處于臨床審評中，丁苯酞片劑已于2008年批準生產，但是石藥集團又研發了左旋丁苯酞片，申報生產的注冊申請目前發補中。
中國醫學科學院藥物研究所聯合云南生物谷創新藥物投資有限公司研發了丁苯酞的前藥：2-(α-羥基戊基)苯甲酸鉀(DL-PHPB)，其在抗腦卒中的基礎上具有新的藥理作用，即明顯的抗抑郁和抗阿爾茨海默病的作用，是針對丁苯酞的不足(油狀化合物，制備工藝難，給藥途徑的局限性，專利保護不完全的等)而設計發明的。根據國家藥物臨床試驗登記與信息公示平臺顯示，DL-PHPB口服和凍干粉針現均已完成I期臨床試驗，具有良好的安全性，口服生物利用度提高3倍。II期臨床試驗目前進展順利，并獲得新藥重大專項持續支持。
由上面表格可以看出，丁苯酞系列產品的生產及研發以石藥集團占據絕對地位，其他企業尚不足以構成威脅，但丁苯酞軟膠囊專利即將到期，如何通過新適應癥臨床、左旋丁苯酞臨床申請等方式維持專利壟斷利潤，是即將面臨的又一大挑戰。
2013年國家食品藥品監督管理局發布《關于深化藥品審評審批改革進一步鼓勵藥物創新的意見》，鼓勵創新藥物和具有臨床價值仿制藥，滿足國內臨床用藥需要，確保公眾用藥更加安全有效。2015年國務院印發了《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》，重新確定了新藥定義和分類，國家一系列政策支持，為創新藥物研發營造了良好的環境，相信以前的青蒿素、雙環醇、丁苯酞類歷史將不會再重演。
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