| 雙相障礙特殊人群患者的診治特點(diǎn) 日期：2012-12-2 來源：焦慮世界精神在線網(wǎng) 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心理醫(yī)學(xué)科 季建林 一、兒童與青少年 1.診斷問題 兒童期診斷雙相障礙目前仍存有較大爭議，一是典型的雙相癥狀（如明確的起病和緩解期）在兒童中并不多見；二是往往將長期的易激惹和/或嚴(yán)重的心境失調(diào)患兒診斷為雙相障礙；再者，即使在診斷為雙相障礙的患兒中，仍有相當(dāng)高比例的這類患者事實(shí)上同時也符合注意缺陷多動障礙（ADHD）和對立違拗障礙（ODD）的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。另外，在年幼的兒童中，往往存在認(rèn)知發(fā)育不成熟、心境表達(dá)能力的困難、以及行為表現(xiàn)的起伏不定等，因此要理解兒童的這些癥狀有時是非常困難的，特別是躁狂的夸大與亢奮鑒別。 2.精神檢查 病史的詢問與精神檢查應(yīng)該包括：仔細(xì)了解目前與過去的癥狀表現(xiàn)、病程演變，以及功能狀態(tài)；需要分別與患兒、家長/照料者交談，以及共同交談、澄清雙方間不一致的信息；另外學(xué)校老師處的情況了解也是重要的。根據(jù)DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)，一旦患兒存在較基線功能水平有明顯變化的輕躁狂、激越和夸大癥狀，則可以考慮診斷雙相障礙。但如果患兒存在長期的易激惹、活動過多，以及嚴(yán)重的心境失調(diào)，則建議記錄每日心境的變化予以前瞻性隨訪，即在明確診斷雙相障礙之前需要明確癥狀起伏變化的具體時間。已有長期隨訪研究證據(jù)顯示，部分ADHD患兒最終會達(dá)到雙相障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此，即使目前為ADHD、缺乏躁狂癥狀的證據(jù)，但仍需考慮共病的治療。 3.鑒別診斷 持續(xù)的易激惹、活動過多和心境失調(diào)在ADHD患兒中并不少見，因此雙相障礙的診斷必須注意排除ADHD；另外，需要考慮與之鑒別的障礙包括：Asperger綜合征、原發(fā)性物質(zhì)濫用，以及邊緣性人格特質(zhì)/障礙。表1，2，3. 簡列了這些疾病的特點(diǎn)，以利于與雙相障礙的鑒別。 4.治療考慮 1）鋰鹽：盡管鋰鹽在兒童/青少年雙相障礙中已經(jīng)使用多年，但近年來的1項(xiàng)RCT研究并未證實(shí)其療效優(yōu)于安慰劑。或許該研究樣本中納入過多的嚴(yán)重心境失調(diào)的患兒，或者是鋰鹽只是對成人典型的雙相障礙有效。另外，需要注意的是，年幼兒童較年長兒童對鋰鹽的副反應(yīng)更多見，尤其是過量中毒的風(fēng)險(xiǎn)不可低估。一般而言，在兒童/青少年患者中，血鋰濃度需低于1 mmol/L，若高于該水平則不良反應(yīng)發(fā)生率會明顯增加，依從性會降低。 2）丙戊酸鹽和其他抗癲癇藥：至少在2項(xiàng)RCTs與安慰劑對照研究中發(fā)現(xiàn)，丙戊酸鹽單藥治療對急性躁狂是有效的，而奧卡西平與妥泰無效。不過，在青少年女性中使用丙戊酸鹽需特別注意男性化和多囊卵巢綜合癥的發(fā)生。有關(guān)卡馬西平和拉莫三嗪在兒童/青少年雙相障礙的療效至今尚無對照研究證實(shí)。 3）非典型抗精神病藥：利培酮、喹硫平、阿立哌唑和齊拉西酮已在≥10歲的兒童雙相障礙急性躁狂發(fā)作中使用，并證實(shí)是有效的，不過，劑量越高，副反應(yīng)越多。一般而言，非典型抗精神病藥的有效率與安慰劑比較要高出20%~40%，NNT為3~5。單用喹硫平或與丙戊酸鹽合用治療兒童期急性躁狂較單用丙戊酸鹽更有效；奧氮平治療青少年雙相障礙的有效率與其他非典型抗精神病藥療效相似。需要注意的是，盡管阿立哌唑和齊拉西酮增加體重不明顯，但其他非典型抗精神病藥所致體重增加副反應(yīng)仍是兒童雙相障礙治療中需要關(guān)注的一個重要問題。 4）抗抑郁藥：在兒童雙相障礙治療中尚無對照研究評估抗抑郁藥的療效和安全性。有關(guān)抗抑郁藥治療青少年抑郁癥仍存有較大爭議，因?yàn)椴糠謒eta-分析結(jié)果提示抗抑郁藥會增加自殺企圖的風(fēng)險(xiǎn)，同時并未顯著減輕患者的抑郁癥狀。鑒于目前仍缺乏有效證據(jù)，因此，在兒童/青少年雙相障礙患者中需慎用抗抑郁藥，如果使用，必須與心境穩(wěn)定劑合用。 二、老年 1.臨床表現(xiàn)與診斷 老年期首次躁狂發(fā)作并不多見，常與大腦的血管或其他病變有關(guān)。對于既往無反復(fù)抑郁發(fā)作病史的患者需要仔細(xì)考慮排除內(nèi)科或神經(jīng)科疾病所致的躁狂。與成年患者相比，在老年期雙相障礙患者中，其躁狂相精神病性癥狀較少見，但抑郁相精神病性癥狀較多見，以及共病軀體疾病多見。有關(guān)晚發(fā)性（老年期）雙相障礙是否復(fù)發(fā)率更高和發(fā)作期病程持續(xù)時間更長等仍存有分歧。需要注意的是，約有半數(shù)以上的老年期雙相障礙患者在其興奮狀態(tài)仍存在神經(jīng)認(rèn)知功能的減退表現(xiàn)。 2.治療考慮 雖然缺乏針對老年雙相障礙治療的大樣本與安慰劑對照的研究，但許多臨床治療研究分析的樣本中包括了老年病例。 1）急性躁狂：鋰鹽、丙戊酸鹽和非典型抗精神病藥對老年急性躁狂是有效的，其中鋰鹽對典型躁狂和輕微神經(jīng)系統(tǒng)損害患者特別有效。不過，老年患者常共病其他軀體疾病或使用其他內(nèi)科藥物，因此需要注意對鋰鹽在體內(nèi)清除速率的影響；另外，老年患者對鋰鹽的不良反應(yīng)更敏感。丙戊酸鹽在老年患者使用中也存在體內(nèi)清除速率減慢的問題，如阿司匹林和華法林對蛋白的競爭結(jié)合有可能增加丙戊酸鹽的游離水平，從而增加其毒副反應(yīng)。對于非典型抗精神病藥，F(xiàn)DA已經(jīng)有黑框警告會增加老年的死亡風(fēng)險(xiǎn)（根據(jù)在有關(guān)癡呆伴精神病性癥狀治療的研究發(fā)現(xiàn)）；另外，還需注意有體重增加和導(dǎo)致代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)檫@些所帶來的后果是會增加患心血管病老年的死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此必須引起重視。 2）雙相抑郁：在老年雙相抑郁治療中目前尚缺乏對照研究資料，因此處理原則基本同成人雙相抑郁的治療。不過，臨床醫(yī)師必須考慮到老年患者共病軀體疾病、內(nèi)科藥物的使用等，注意藥量的控制，以及藥物的相互作用。 3）維持治療：包含有老年樣本的對照研究資料分析顯示，拉莫三嗪可有效預(yù)防老年心境障礙的發(fā)作，而鋰鹽只能有效預(yù)防老年的躁狂發(fā)作。其他藥物目前雖未見在老年患者中應(yīng)用的系統(tǒng)評價(jià)，但在成人患者中已被證明有效，如丙戊酸鹽、奧氮平、喹硫平、利培酮、阿立哌唑，以及合用齊拉西酮。 三、女性 1.臨床特點(diǎn) 混合發(fā)作、心緒不良（dysphoric state）、抑郁發(fā)作、快速循環(huán)，以及共病內(nèi)科疾病（如甲減、肥胖和偏頭痛等）在女性中明顯多于男性；而且，女性雙相障礙患者中共病酒依賴和精神活性物質(zhì)濫用者也多于男性，這與普通人群中的發(fā)生比例恰好相反。 2.妊娠咨詢 對女性雙相障礙患者，應(yīng)該在疾病的早期就給予相關(guān)精神藥物與口服避孕藥相互作用的咨詢指導(dǎo)，以及告知需要在懷孕前咨詢相關(guān)生育問題（表4），包括仔細(xì)解釋妊娠期精神藥物使用的利弊、疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與后果等，最好是書面告知，就相關(guān)處理意見達(dá)成醫(yī)患雙方的共識并簽名。應(yīng)該根據(jù)每個患者的具體情況、仔細(xì)討論評估治療的風(fēng)險(xiǎn)與獲益來決定妊娠期是否停用心境穩(wěn)定劑；如果既往有嚴(yán)重發(fā)作病史或多次復(fù)發(fā)、自傷者，則建議妊娠期維持用藥。不過，最終的決定取決于患者本人及其家屬。 3.妊娠期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn) 懷孕對復(fù)發(fā)預(yù)防并沒有保護(hù)作用，妊娠期復(fù)發(fā)率可高達(dá)70%。有研究顯示，妊娠期停用心境穩(wěn)定劑與繼續(xù)維持治療者比較，前者的復(fù)發(fā)率較后者高二成，復(fù)發(fā)間隙期縮短者前者較后者高四成；絕大多數(shù)的復(fù)發(fā)為抑郁或混合發(fā)作，近半數(shù)的復(fù)發(fā)發(fā)生在妊娠初期的3個月內(nèi)。 4.妊娠期急性發(fā)作的處理 有證據(jù)表明，鋰鹽、丙戊酸鹽、卡馬西平和帕羅西汀有致胎兒畸形危險(xiǎn)，因此妊娠初期3個月內(nèi)應(yīng)該避免使用。鋰鹽最主要的問題是心血管畸形風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)生率約為1.2%-7.7%，其中三尖瓣關(guān)閉不全（Ebstein Anamoly）是最嚴(yán)重的，盡管其絕對風(fēng)險(xiǎn)率非常低（1/1000）。神經(jīng)管發(fā)育缺陷風(fēng)險(xiǎn)主要與丙戊酸鹽和卡馬西平有關(guān)，尤其是丙戊酸鹽，發(fā)生率可高達(dá)6%。拉莫三嗪相對較安全，盡管近期有資料提示其可能與兔唇/腭裂有關(guān)。有關(guān)非典型抗精神病藥方面的資料目前不多，F(xiàn)DA 將其皆歸為C類（即風(fēng)險(xiǎn)不能除外）。目前所有的抗抑郁藥風(fēng)險(xiǎn)評估也歸為C類（除外帕羅西汀和安非它酮）；帕羅西汀因?yàn)榭赡芘c新生兒心血管畸形有關(guān)（歸為D類，見表5），因此應(yīng)該避免妊娠期使用；而安非它酮?dú)w為B類（目前沒有證據(jù)顯示其對人類有危險(xiǎn)），因此在妊娠期若需用抗抑郁藥時，可作為優(yōu)先考慮。另外，在妊娠初期的10周內(nèi)還要避免使用苯二氮卓類藥物（因?yàn)橛幸鹜么?腭裂的風(fēng)險(xiǎn)）。 如果在妊娠初期的3個月內(nèi)出現(xiàn)情感障礙的復(fù)發(fā)，盡可能使用非藥物的心理社會治療。如果疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)大于治療藥物致畸的風(fēng)險(xiǎn)，則應(yīng)考慮改良電抽搐治療（MECT）或藥物治療來控制心境發(fā)作。妊娠期不同階段的治療方案選擇需根據(jù)藥物的潛在不良影響，如妊娠初期3個月內(nèi)的急性躁狂發(fā)作，宜選用C類的非典型抗精神病藥；而雙相抑郁發(fā)作，則宜選用MECT或喹硫平。雖然其他抗抑郁藥也可以考慮使用，如安非它酮或SSRIs（除外帕羅西汀），但需要合用非典型抗精神病藥以降低轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)。由于妊娠會使得孕婦身體液體容積比增大，因此藥物維持治療者在妊娠中晚期需增加藥量以保證穩(wěn)態(tài)血藥濃度和療效，但在分娩前數(shù)日需減量以免毒性反應(yīng)。必須告知患者，在妊娠中晚期使用精神藥物可能會增加胎兒死亡、胎兒發(fā)育遲滯、以及新生兒中毒等風(fēng)險(xiǎn)。另外，有報(bào)道顯示，妊娠期使用丙戊酸鹽可能與兒童言語智商發(fā)育低下有關(guān)。 5.圍產(chǎn)期 有雙相障礙病史的女性患者其產(chǎn)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)約為50%，換句話說，在產(chǎn)后情感障礙發(fā)作的患者中約有70%既往有情感障礙病史。產(chǎn)后精神病的發(fā)生率約為10-20%，且有自殺和傷害嬰兒的高風(fēng)險(xiǎn)，因此需要臨床緊急處理。心境穩(wěn)定劑預(yù)防性治療可降低產(chǎn)后情感障礙的發(fā)作。 雖然藥物在乳汁中的濃度相差很大，但絕大多數(shù)治療雙相障礙的藥物會通過乳汁分泌，因此需要密切觀察母乳喂養(yǎng)嬰兒的藥物中毒體征，盡管不必要檢測嬰兒的血藥濃度。每天盡量在服藥前給嬰兒喂母乳以減少藥物通過乳汁對嬰兒的影響。服用鋰鹽患者主張斷乳，而服用丙戊酸鹽和其他多數(shù)抗抑郁藥的患者可以繼續(xù)母乳喂養(yǎng)。表5簡列了相關(guān)藥物的安全性，可供臨床參考。 *FDA妊娠風(fēng)險(xiǎn)評級：A=對照研究顯示無危險(xiǎn)，B=無證據(jù)顯示對人有危險(xiǎn)，C=危險(xiǎn)性不能排除，D=有危險(xiǎn)的證據(jù)，X=妊娠期禁忌 #FDA哺乳風(fēng)險(xiǎn)評級：L1=最安全，L2=安全，L3=比較安全，L4=可能有不利影響，L5=禁忌 必須注意，所有精神藥物在妊娠期和哺乳期使用都可能有風(fēng)險(xiǎn)，因此，臨床醫(yī)師應(yīng)該了解最新研究信息，在給予妊娠期或哺乳期婦女處方藥物之前需要權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)/效益比。 主要參考文獻(xiàn) 1. 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