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流感病毒屬于正黏病毒科，是一種單股負鏈RNA病毒。病毒結構自外而內可分為包膜、基質蛋白及核心3個部分。基質蛋白構成了病毒的外殼骨架，骨架中有基質蛋白(M1)和膜蛋白(M2)。M2蛋白具有離子(主要是鈉離子)通道和調節膜內pH值的作用，但數量很少。根據病毒核蛋白和基質蛋白抗原決定簇的不同，將流感病毒分為甲型(A)、乙型(B)、丙型(C)。甲型流感流行性最廣，致病性強，丙型較少見。甲型流感病毒的包膜上嵌有血凝素(hemagglutinin，HA)和神經氨酸酶(neuraminidase，NA)2種糖蛋白，根據2種糖蛋白的不同進一步分為H1N1、H3N2、H5N1、H7N9等亞型，這2種蛋白在流感病毒入侵宿主細胞及傳播過程中起重要作用。

目前臨床使用的抗流感病毒藥物主要包括NAI和M2離子通道阻滯劑。

1.NAI

流感病毒感染上皮細胞后，在細胞內復制產生新的病毒，然后在NA的水解下脫離宿主細胞，繼續感染其他健康人體細胞。NAI通過抑制病毒包膜上的NA，阻斷病毒顆粒從感染的宿主細胞表面脫落，從而阻止病毒在宿主細胞間擴散。目前國內上市的NAI有3種：奧司他韋(Oseltamivir)、扎那米韋(Zanamivir)和帕拉米韋(Peramivir)。拉尼米韋(Laninamivir)于2010年在日本上市，在我國尚未獲批用于流感的治療。NAI用于治療甲型和乙型流感，對甲型H5N1和甲型H7N9禽流感病毒也有抑制作用，是目前抗流感病毒的主要藥物。

①奧司他韋

1999年，奧司他韋在美國首次用于治療成人和青少年流感，此后在2000年開始用于1歲以上兒童的流感治療，2005年起開始用于預防治療。目前美國食品與藥品管理局(FDA)已批準奧司他韋用于1歲及1歲以上兒童的治療和預防，年齡>14 d的新生兒僅用于治療。奧司他韋僅有口服劑型，目前有顆粒劑(規格有15 mg和25 mg)和膠囊(75 mg)2種劑型，在只有膠囊劑型時兒童服用可將膠囊掰開，藥粒按所需劑量倒入口感好的液體中(如巧克力糖漿、玉米糖漿等)服用。奧司他韋口服給藥后在胃腸道迅速吸收，經肝臟和/或腸壁酯酶迅速轉化為活性代謝產物奧司他韋羧酸，3～4 h達峰濃度，成人清除半衰期約為7.7 h。奧司他韋具有較高的口服生物利用度，至少75%經首過代謝轉變為奧司他韋羧酸，<>

奧司他韋是目前應用最廣泛的成人和兒童抗流感病毒藥物。最佳給藥時間是出現流感癥狀的48 h內使用，推薦療程為5 d，癥狀嚴重者，最長療程可達10 d。在一項兒童大型隨機試驗中，使用奧司他韋治療流感與服用安慰劑相比，病程大約縮短1 d，顯著降低中耳炎的發生率和抗生素的使用。2014年一項系統評價發現，服用奧司他韋較安慰劑組可將既往健康兒童的流感癥狀平均持續時間縮短約29 h，成人縮短約17 h。發病后盡早應用奧司他韋可能效果更好。有研究顯示，在流感癥狀出現24 h內給1～3歲兒童服用奧司他韋，可將癥狀持續平均時間縮短3.5 d；在癥狀出現5 d內開始使用可將癥狀持續平均時間縮短1 d。但奧司他韋不能縮短患流感的支氣管哮喘(簡稱哮喘)患兒的癥狀持續時間。

奧司他韋在兒童中應用安全性較好。文獻報道兒童的不良反應主要為惡心、嘔吐等胃腸道反應和皮疹，對于12個月以下的嬰兒不增加神經系統不良事件和病死率。

包括奧司他韋在內的NAI有少見的精神神經系統不良事件，包括譫妄、幻覺、意識不清、行為異常、抽搐和腦炎等，通常是突然發生，并且很快好轉。NAI還罕見引起嚴重的皮膚不良事件(包括中毒性表皮松解綜合征、Stevens Johnson綜合征、多型紅斑等)和死亡。這些不良事件不除外由流感病毒本身引發。

奧司他韋可用于嬰幼兒，<1歲患兒推薦口服治療劑量為3><38周、38～40周和>40周的嬰兒奧司他韋的治療口服劑量分別為1.0 mg/kg，2次/d、1.5 mg/kg，2次/d和3.0 mg/kg，2次/d。

②扎那米韋

扎那米韋是最先研制出的NAI，1999年由美國FDA批準上市。扎那米韋對流感病毒的抑制是以慢結合的方式進行，具有高度特異性，可用于5歲以上兒童的預防和7歲以上兒童的治療。其口服生物利用度低(1%～5%)，故僅用于吸入給藥。扎那米韋鼻內或經口吸入給藥后平均10%～20%被吸收，1～2 h達最大血漿濃度，其生物利用度平均為2%，約90%以原型經尿液排泄，清除半衰期約為3 h。

扎那米韋短期內能有效改善流感癥狀，在癥狀初起2 d內用藥療效較好。有薈萃分析顯示，與對照劑比較，扎那米韋不能縮短流感兒童的平均癥狀持續時間，但在成人可縮短約1.5 d。劑型為干粉吸入，不良反應較少，主要為鼻部癥狀，偶可引起支氣管痙攣和過敏反應。某些小年齡兒以及呼吸道疾病的患者難以將藥物輸送至感染部位，且偶爾會引起干粉吸入相關咳嗽。其靜脈制劑處于臨床研究中，今后有望用于重癥流感患兒的治療。扎那米韋不適用于5歲以下的小兒，對有哮喘等肺部基礎疾病的患兒不推薦使用。

③帕拉米韋

帕拉米韋是在分析唾液酸、扎那米韋、奧司他韋與NA的互相作用機制及構效關系的基礎上設計并合成的環戊烷衍生物。其4個極性不同的基團分別作用于流感病毒NA結構中不同的活性位點區域，強烈抑制NA的活性，阻止子代的病毒顆粒在宿主細胞的復制和釋放，結合度好，是一種新型高效的NAI，對甲型流感和乙型流感均有效。中國于2011年完成所有臨床研究，在2013年4月批準帕拉米韋注射液上市，是第1個批準上市的靜脈應用的NAI，在國內可用于各年齡段人群。2009年甲型H1N1流行期間美國曾臨時批準該藥用于兒童和成人治療，患者對該藥耐受較好。2014年12月美國正式批準帕拉米韋適用于18歲及以上，且流感癥狀發生<2>

兒童建議劑量為10 mg/kg，單次最大劑量為600 mg，推薦單次給藥，癥狀嚴重者，可根據病情，1次/d，1～5 d連續給藥。該藥的特點是起效快、作用時間長，有研究顯示，帕拉米韋單劑治療的療效與磷酸奧司他韋5 d治療療效相當。由于是靜脈給藥，帕拉米韋適合用于重癥流感患者及無法口服的幼兒治療。多項臨床研究顯示，帕拉米韋與磷酸奧司他韋抗流感病毒療效相近。一項日本的臨床研究顯示，117例兒童(125 d～15歲)接受帕拉米韋治療甲型H1N1感染中發生的不良事件和藥品不良反應均解決或很快好轉。

2.M2離子通道阻滯劑

M2離子通道阻滯劑包括金剛烷胺和金剛乙胺，可通過阻斷流感病毒M2蛋白的離子通道抑制病毒復制。因乙型流感病毒缺乏M2膜蛋白，故這類藥物僅用于治療甲型流感，對乙型流感無效。該類藥物的臨床不良反應較多，可引起中樞神經系統不良反應，如頭暈、焦慮、抑郁、頭痛等，甚至發生幻覺和驚厥；胃腸道反應包括惡心、嘔吐。此外，流感病毒M2離子通道蛋白第31位氨基酸突變引起該藥高耐藥性。中樞神經系統不良反應和耐藥問題限制了該類藥物在兒科臨床的應用。

3.中藥

2009年H1N1和2013年H7N9流行時期，我國推薦并批準了一些中草藥的應用。其中金銀花、連翹、金蓮花等都是用于預防和治療流感方劑中的常見藥物。中醫藥從整體入手，其辨證論治觀點在流感防治中的作用是肯定的。中西醫結合治療流感仍需不斷探索，并逐步國際化。

盡管疫苗接種是預防流感病毒感染最好的方法，但在流感暴發時，不能采用疫苗預防的人群和一些重點兒童人群可采用藥物預防。推薦人群：

(1)不能接種流感疫苗的高危兒童，或存在免疫異常、對疫苗無反應的兒童；

(2)疫苗接種2周內的高危兒童；

(3)與未免疫的高危兒童或年齡<>

(4)為控制流感暴發在未進行免疫接種的兒童人群中使用或在兒童聚集處(如幼兒園)使用；

(5)家庭成員暴露后的預防，與有流感并發癥高風險且密切接觸流感患者后的預防；

(6)社區或家庭暴發流感，流感的流行株和疫苗不符。

奧司他韋和扎那米韋均可用于預防治療，對符合預防性用藥指征者，建議早期(盡量于暴露48 h內)使用，連用至末次暴露后7～10 d；未能于暴露48 h內用藥者，仍建議預防給藥。藥物預防的具體用法見表1。

表1.兒童常用抗病毒藥物的劑量及使用方法

對于大多數既往健康的兒童，流感是一種溫和且自限性的感染，通常不必抗病毒藥物治療。過多藥物治療可能有助于病毒產生耐藥性，并且可增加藥物本身對機體所致的不良反應。以下情況適于抗流感藥物治療。

1.推薦使用抗流感藥物

(1)凡實驗室病原學確認或高度懷疑流感，且有發生并發癥高危因素的患兒，不論基礎疾病、流感疫苗免疫狀態及流感病情嚴重程度，均應當在發病48 h內給予治療；

(2)實驗室確認或高度懷疑流感的住院患兒，不論基礎疾病、流感疫苗免疫狀態，如果發病48 h后標本流感病毒檢測陽性，亦推薦應用抗病毒藥物治療。

2.考慮使用抗流感藥物

(1)臨床懷疑流感存在并發癥高危因素、發病>48 h病情無改善和48 h后標本檢測陽性的流感門診患兒；

(2)臨床高度懷疑或實驗室確認流感、無并發癥危險因素、發病<48 h就診，但希望縮短病程，并進而降低可能出現并發癥的危險性，或者與流感高危患者有密切接觸史的門診患兒，可以考慮使用抗病毒藥物治療。其中癥狀顯著且持續="">48 h的患兒也可以從抗病毒治療中獲益。

抗病毒藥物選擇主要根據藥物的特點和耐藥性。

流感病毒的耐藥性不斷變化，藥物的敏感性要參考病毒監測結果。奧司他韋已出現了耐藥。NAI對近年大多數季節性流感有效，對禽流感也有一定效果。WHO對2014年至2015年收集到的13 312株流感病毒進行NAI耐藥檢測，所有病毒對磷酸奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋和拉尼米韋的總耐藥率僅約為0.5%，較2013年至2014年的1.9%有所下降，接近2012年至2013年的0.6%。耐藥株對奧司他韋耐藥時對其他NAI仍可能敏感。

NAI治療應盡可能在流感癥狀出現的48 h內開始應用。奧司他韋廣泛用于成人和兒童治療。扎那米韋用于7歲以上兒童及成人，但不適用于存在哮喘等肺部基礎疾病的患者。帕拉米韋在兒童應用的臨床研究相對較少，耐藥性研究有限，在中國可用于各年齡段兒童，可用于重癥患者和不能口服或不能接受霧化的患兒。M2離子通道阻滯劑僅對甲型流感有效，但耐藥監測顯示其對甲型H1N1(2009)、甲型H3N2幾乎全部耐藥，對近年季節性流感耐藥率很高，故目前不用于流感的經驗性抗病毒治療。中藥可用于輕癥治療或重癥患者的輔助治療。

抗原漂移導致預測季節性流感菌株十分困難，因此疫苗接種并不能對所有人群起到免疫保護作用。如何正確選擇和使用抗流感藥物對臨床非常重要。常用藥物需結合中國人群特點及病毒流行趨勢選擇。在中國批準用于兒童治療的帕拉米韋，對于重癥患兒及嬰幼兒的療效、安全性及耐藥性仍有待于更深入的研究。