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【關鍵詞】    銀屑??；STAT3轉錄因子；Janus激酶類；角蛋白細胞；發病機制；治療

目前認為，銀屑病是在遺傳易感基因和環境因素影響下，角質形成細胞（KC）與免疫系統（尤其是T細胞）共同介導的自身免疫性疾病。近年來一些自身抗原也陸續被發現與銀屑病相關，如角蛋白17（K17）、抗菌肽LL37等在銀屑病中高表達，并具有刺激適應性免疫應答的作用。T細胞介導的免疫反應在銀屑病發病中具有重要作用。早期研究認為Th1細胞起主要作用，近年來發現IL-23/Th17軸在發病中占核心地位。固有免疫中的中性粒細胞也參與銀屑病發病。

圖1    STAT3在銀屑病發病中的作用模式圖    皮膚在損傷或感染的刺激下釋放抗菌肽，激活樹突細胞產生白細胞介素（IL）-6、IL-23等細胞因子，繼而激活STAT3，促進IL-21的產生并形成IL-21/STAT3的自分泌環路，促進Th17細胞分化；Th17細胞產生促炎因子IL-17、IL-22等，通過激活角質形成細胞（KC）中STAT3使之過度增殖、異常分化，產生自身抗原K17，進一步激活T細胞形成正反饋通路，分泌血管內皮生長因子（VEGF）促進血管生成?！钍維TAT3的激活

STAT3存在于細胞質中，可被多種胞外信號激活，進入細胞核影響基因的轉錄發揮生物學功能，具有信號轉導和轉錄調控雙重功能。STAT3的激活途徑包括：①JAK/STAT途徑，是STAT3激活的經典途徑；②絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）；③非受體型酪氨酸激酶也可激活STAT3。兩個磷酸化的STAT3分子通過SH2結構域相互作用形成二聚體，進入細胞核，識別并結合靶基因啟動子區GAS樣序列，調控基因轉錄。STAT3參與炎癥反應和細胞增殖、存活、凋亡、遷移及血管生成、胚胎發育等多種重要的生物學過程。正常情況下STAT3的激活迅速而短暫，它的異?；罨c腫瘤、自身免疫性疾病如類風濕性關節炎、銀屑病等的發生有關。

研究發現銀屑病患者KC中STAT3異?；罨?，但其他表現為表皮過度增生的炎癥性皮膚病中并沒有發現STAT3表達的異常升高，因此STAT3的活化與銀屑病發病相關。

1. 參與Th17細胞分化：炎癥反應中IL-6的產生和持續刺激能激活STAT3通路，進而誘導IL-21表達，形成IL-21/STAT3自分泌環路，從而引起STAT3持續激活，上調ROR-γt豐度，使前體細胞向Th17分化。Th17細胞是銀屑病發病中的關鍵細胞，因此STAT3對銀屑病發病有重要作用。

2. 參與KC的過度增殖和異常分化：Th17和Th22細胞分泌的IL-22在銀屑病皮膚表型形成中具有重要作用。從動物實驗結果可推斷IL-22通過激活STAT3介導IL-23引起的棘層肥厚。細胞實驗發現，IL-22作用于HaCaT細胞可以激活STAT3，引起細胞增殖，上調抗凋亡相關基因及異常角蛋白K16、K17的表達。

3. 參與KC與炎癥細胞的相互作用：STAT3可能在銀屑病皮損活化的KC與T細胞之間起連接作用。Th17細胞分泌的IL-17A、IL-22可通過激活STAT3誘導KC產生K17，K17可進一步作為自身抗原激活T細胞，分泌干擾素γ激活更多KC，在KC與T細胞間形成惡性循環。

4. 參與血管形成：血管的異常增生是銀屑病的一個重要病理特點。VEGF在銀屑病皮損血管形成過程中發揮重要作用，而研究發現STAT3的持續激活能上調VEGF表達。

綜上，在銀屑病表皮過度增生和異常分化、真皮血管異常增生、炎細胞浸潤等病理改變的形成中，STAT3都發揮十分關鍵的作用。

銀屑病的治療以外用藥物為主，這些治療對大多數患者有一定療效，但容易反復發作，長期外用糖皮質激素還會出現許多不良反應，因此需要尋找更有效且不良反應小的藥物。由于STAT3在銀屑病發病和維持中有重要作用，因此STAT3及其上游的JAK激酶可能成為治療銀屑病的有效靶點。已有研究者利用STAT3的小分子抑制劑STA-21進行小鼠及人群實驗，均獲得一定療效。目前STAT3抑制劑還在研究中，尚沒有用于臨床的藥物。口服的JAK1、JAK3抑制劑托法替尼和外用的JAK1、JAK2抑制劑盧索替尼已分別完成Ⅲ期和Ⅱ期臨床試驗，并顯示出較好的有效性、安全性及可耐受性。

銀屑病發病機制復雜，目前認為有遺傳、環境、免疫的共同參與。本文綜述了STAT3在銀屑病發病中的重要作用，為以STAT3為靶點治療銀屑病的可行性提供了依據，但其應用的有效性及安全性尚需進一步研究。