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博士，教授。現任中國藥科大學專業型碩士校外實訓基地導師，南方醫科大學國家腎臟病臨床研究中心教授，博士生導師，《藥學進展》《中國新藥雜志》編委。深圳奧薩醫藥有限公司董事長/首席科學家。曾任美國哈佛大學公共衛生學院、醫學院副教授，美國伊立偌伊大學公共衛生學院教授。在哈佛大學任職期間曾經獲得美國NIH10余項科研基金資助,美國Science雜志2001年公布NIH基金（RO1）資助者排名中，高居全美第4、哈佛第1。在NewEnglJMed、Lancet等國際醫學雜志發表SCI論文363篇，H指數62，2015年、2016年連續2年獲愛思唯爾旗下權威數據庫發布的“中國高被引學者榜單醫學領域”第1名。徐希平帶領團隊取得的重大轉化醫學成果在世界頂尖醫學雜志JAMA發表，并已載入國際、國內腦卒中和高血壓防治指南，獲得國際“F1000（Facultyof1000Medicine）”最高舉薦；榮獲2016年國家科技進步二等獎；獲得2個國家1類新藥證書和生產批件（1.5類），及相關配套診斷基因（MTHFR）試劑盒等系列創新成果。

[摘要]H型高血壓是中國腦卒中持續高發的重要危險因素。中國腦卒中一級預防研究（CSPPT）是H型高血壓藥物研發1.0時代取得的重要進展，在世界上產生了重要的影響，獲得國內外的廣泛關注。鑒于不同基因型療效差異和老年人群的代謝特點，H型高血壓的治療仍需要進一步細分，精準預防腦卒中得以提出，同時圍繞同型半胱氨酸代謝通路聯合多靶點用藥也是潛在的研究方向。探討H型高血壓的成因、研發歷程和目前的狀況，以及未來研究的方向，以期為控制H型高血壓預防腦卒中實現精準化。

[關鍵詞]H型高血壓；腦卒中預防；臨床進展

腦卒中是中國居民的第1死因，我國人群每16秒鐘即有1人死于腦卒中，腦卒中具有高死亡率、高發病率、高復發率和高致殘率等特性，存活人群大部分患有不同程度的殘疾，是因病致貧和因病返貧的主要因素。H型高血壓是中國腦卒中高發的重要危險因素，針對此類疾病研發的依那普利葉酸片在控制H型高血壓的同時可降低腦卒中的發病風險，2018年批準的氨氯地平葉酸片可克服依那普利葉酸片造成的干咳和降壓效果一般的問題，豐富了H型高血壓患者的用藥選擇。Zhao等研究顯示，亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate，MTHFR）677CC/CT基因型人群腦卒中風險隨血漿同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）的升高而升高，MTHFR677TT基因型人群腦卒中風險高，但與Hcy水平無顯著相關性；依那普利葉酸片顯著降低MTHFR677CC/CT基因型且基線Hcy高分位水平人群的腦卒中風險，但TT基因型人群中腦卒中風險降低主要體現在Hcy最低分位水平的受試者；TT基因型患者可能需要更高劑量的葉酸或需要聯用Hcy代謝通路上的其他治療藥物以彌補MTHFR基因突變造成代謝酶活性低的不足，這是目前H型高血壓領域有待研究的問題之一。目前，H型高血壓定義為伴有血漿同型半胱氨酸升高（≥10μmol·L-1）的原發性高血壓，尚無按不同基因人群和老年人群進行精準化細分治療的規范，同時圍繞Hcy通路仍有挖掘新治療方法的潛力，也是H型高血壓亟待探索實現腦卒中精準預防的方向，即H型高血壓2.0。鑒于目前腦卒中的預防形勢嚴峻，而關注預防腦卒中，治療H型高血壓的藥物研究甚少，本文就H型高血壓的成因、研發歷程、目前進展和未來有待研究探索的領域進行綜述，以期為相關研究與臨床診治提供參考。

1H型高血壓與中國腦卒中高發的相關性

1.1中國腦卒中的總體狀況與危險因素

《柳葉刀》發表的數據顯示，目前中國是全世界腦卒中發病率最高的國家。自2008年發布《全國第3次死因回顧抽樣調查報告》以來，腦卒中死亡率一直高居第1（見表1）。目前，中國腦卒中發病率為345/100000，且仍以每年8.3%的速度增長。截至2016年，40歲及以上中國腦卒中患者人數高達1200多萬，1年后腦卒中復發率高達17.1%，2017年約有196萬人死于腦卒中。

中國的腦血管疾病各項防治指南與報告均指明，腦卒中的危險因素包括高血壓、血脂異常、血漿Hcy升高、心臟病、糖尿病、頸動脈狹窄、吸煙、過量酒精攝入、肥胖、體力活動不足等，這些危險因素可以歸因中國94.3%的腦卒中，分別歸因95.2%的缺血性腦卒中和90.7%的出血性腦卒中。其中，不可干預的因素有年齡、種族、性別、家族史等；可干預的危險因素有高血壓、吸煙、糖尿病、房顫、心臟病、血脂異常、高Hcy和營養等?！吨袊X卒中防治報告2018》指出，腦卒中的一級預防是降低腦卒中發病率的根本措施。

我國心血管疾病總發病率和死亡率超過許多發達國家，其中腦卒中死亡率明顯高于發達國家，而冠心病死亡率低于多數發達國家(見圖1)，腦卒中已成為居民首位死因，其發病率是冠心病的5倍。相比之下，2017年美國致死疾病因素中，心臟病為首位死因，腦卒中為第5位死因，腦血管疾病死亡人數僅占總死亡人數的5.2%，過去30年中下降70%，而我國腦卒中死亡率在過去20年間呈持續上升趨勢。

1.2中國人群腦卒中危險因素特點

腦卒中的發病具有人種差異。包括中國13個人群的亞太隊列研究中，亞洲人群血壓升高與腦卒中、冠心病事件的關系比澳大利亞與新西蘭人群更強，收縮壓每升高10mmHg，亞洲人群腦卒中與致死性心肌梗死風險分別增加53%與31%，而大洋洲（澳大利亞與新西蘭）人群只分別增加24%與21%。類似的研究中，收縮壓每升高10mmHg，歐美人群腦卒中風險增加22%，中國人群腦卒中風險增加49%，同等血壓升高，中國人群腦卒中風險約為歐美人群的2.2倍。在11項全球高血壓臨床隨機對照試驗（RCT）中，歐美人群發生腦卒中和心肌梗死事件的比值為1.02~1.63，日本為5.0，而在中國進行的STONE、SYST-CHINA研究其比值分別為13.0和6.6。

中西方腦卒中的差異狀況，比較大程度源于中西方腦卒中危險因素的不同。美國在傳統危險因素高血壓、高血脂上“勝出”，而中國在低葉酸、高血壓合并高Hcy（≥10μmol·L-1）、MTHFR677TT基因高頻率上“領跑”，與兩國疾病譜的差異表現相近（美國冠心病發病率高、中國腦卒中發病率高）（見表2）。

2 H型高血壓1.0到2.0的轉變

2006年美國心臟病協會和美國腦卒中協會（AHA/ASA）將血漿Hcy大于10μmol·L-1定義為高同型半胱氨酸血癥或血漿Hcy水平升高，按此為標準，中國75%的原發性高血壓人群伴有血漿Hcy水平升高。2008年，有中國學者將原發性高血壓合并血漿Hcy升高（≥10μmol·L-1）定義為H型高血壓，此為H型高血壓的1.0版本。其中，對Hcy作為心血管病理損害因子及其界值（cut-off值）確認源自大量的文獻資料與早期研究。表3為將Hcy列為心腦血管疾病危險因素的各國指南。

歐洲9個國家19個中心1500多例的研究顯示，Hcy升高是心腦血管事件的獨立風險因素，單純Hcy升高者心腦血管事件風險相對較低，高血壓合并Hcy升高的情況下協同增加血管事件的風險是單純Hcy升高者的28倍。美國1999—2004年一項涉及12683例的研究表明，高血壓合并Hcy升高（≥10μmol·L-1）可以顯著增加腦卒中的風險達12~17.3倍。中國安徽巢式病例對照研究，共39165例，隨訪6.2年，結果顯示：高血壓合并Hcy升高（≥10μmol·L-1）顯著增加腦卒中的發病率和死亡率。美國國家健康和營養調查、加拿大營養調查（NutritionCanadaSurvey，NCS）研究等多項前瞻性研究表明，體內葉酸水平和動脈粥樣硬化性血管疾病的發生呈顯著負相關。在上述歐洲9個國家的研究中，研究者其實是將750例心、腦及外周血管疾病患者與800例年齡、性別相近的健康對照者進行配對比較顯示，葉酸、維生素B12及Hcy與血管疾病危險度密切相關，低水平葉酸和高水平Hcy均是心血管病的主要危險因素。

此外，Hcy代謝過程中的關鍵酶基因MTHFRC677T位點純合突變（TT）是導致人體葉酸利用率下降、血漿Hcy升高的遺傳因素，中國MTHFR677TT基因型漢族人群的腦卒中風險增加50%[32-33,40]。薈萃分析顯示，與對照組(主要為安慰劑或背景療法+安慰劑)相比，葉酸治療高血壓患者比例占50%以上的臨床試驗中可降低23%（RR：0.77；95%CI：0.67~0.90；P=0.001）的腦卒中風險，而高血壓患者比例小于50%以下的臨床試驗中降低腦卒中作用不明顯（RR：0.94；95%CI：0.82~1.09；P=0.421）。薈萃分析顯示[含中國腦卒中一級預防研究（ChinaStrokePrimaryPreventionTrial，CSPPT）]，與對照組（主要為安慰劑或背景療法+安慰劑）相比，葉酸降低腦卒中風險10%；而剔除CSPPT后重新薈萃分析顯示,葉酸降低腦卒中風險8%，CSPPT中含葉酸的高血壓藥固定劑量復方用藥者可降低腦卒中風險21%，說明含葉酸的高血壓藥固定復方制劑預防腦卒中療效顯著優于單用葉酸治療。CSPPT研究顯示，依那普利葉酸片降低高血壓人群腦卒中風險21%，降低TT基因型高血壓人群腦卒中風險28%，降低低葉酸高血壓人群（即葉酸血漿含量<5.6μg·L-1）腦卒中風險39%。

綜上所述，目前對H型高血壓的認識進入了一個新的階段，H型高血壓定義不應局限于Hcy，還應納入葉酸、MTHFR基因突變的因素。為此，建議H型高血壓2.0版定義為原發性高血壓合并下列3項異常之一的情形：1）血漿Hcy水平升高（≥10μmol·L-1）；2）MTHFR677TT基因型；3）低葉酸水平（依據MTHFR677CC/CT基因型決定）。這些分類將在未來依那普利葉酸片和氨氯地平葉酸片的上市后大型臨床研究中進一步證實和改進。

3 H型高血壓治療藥物的循證研究歷程

H型高血壓治療藥物的循證之旅并非坦途。1969年McCully提出Hcy可能與動脈粥樣硬化的發生、發展密切相關的假說以來，有大量不同類型的研究證實血漿Hcy水平在心腦血管事件中起重要作用。Hcy升高是心腦血管疾病的獨立危險因素，與腦卒中關系更為密切。Hcy每升高5μmol·L-1腦卒中風險增加59%；而Hcy每降低3μmol·L-1可降低腦卒中風險約24%（95%CI:0.15~0.33）。中國林縣研究共納入3318例存在食道黏膜不典型增生的受試者，隨機給予含0.8mg·d-1葉酸的多種維生素+微量元素或安慰劑治療，隨訪6年（1985—1991年），結果顯示，治療組腦血管疾病死亡風險減少37%，提示葉酸治療可降低腦卒中的發生風險。

1998年美國和加拿大采取了食品中強制添加葉酸的重大公共衛生舉措，數據表明，在北美地區葉酸強化后血漿葉酸水平從11nmol·L-1（1991—1994年）升至23nmol·L-1（1999—2000年），血漿Hcy水平降至8~10μmol·L-1；美國人群卒中致死率從1990—1997年的每年下降0.3%加速至每年下降2.9％；加拿大人群卒中致死率從1990—1997年的每年下降1.0%加速至每年下降5.4%，而未實行葉酸強化的英格蘭和威爾士卒中死亡率變化不明顯，提示葉酸強化可降低血漿Hcy水平，并可有助于降低腦卒中死亡風險。然而，2006年發表在《新英格蘭醫學雜志》的一項研究（HOPE-2研究）顯示，葉酸等B族維生素僅降低5%的復合心腦血管事件（P>0.05），其中降低腦卒中風險25%。2007年《柳葉刀》發布的薈萃分析顯示，葉酸治療可顯著降低腦卒中風險18%，在未強化葉酸的地區療效更為突出，可降低腦卒中風險25%。HOPE-2研究另一以腦卒中作為終點的再分析結果顯示，葉酸等B族維生素降低腦卒中風險25%，對高Hcy和非葉酸強化地區的人群降低腦卒中風險效果更好；2010年發表在《美國醫學會雜志》（JAMA）的SEARCH研究顯示，葉酸未降低既往有心肌梗死患者的腦卒中風險，但是SEARCH研究中全部患者使用了他汀的同時有90%患者使用了阿司匹林。2010年納入8項RCT的薈萃分析結果顯示，葉酸并無降低腦卒中風險的作用；但隨后2012年納入更多RCT的薈萃分析顯示，葉酸可降低腦卒中風險8%，仍提示葉酸具有預防腦卒中的作用。2015年JAMA刊登的結果為葉酸預防腦卒中效果提供了過硬的循證醫學證據。CSPPT是一項于中國開展的多中心、雙盲、隨機對照臨床試驗，為我國循證醫學研究的里程碑，為H型高血壓的藥物治療和腦卒中一級預防提供了最高級別的Ⅰa級證據。CSPPT研究在中國共納入20702例高血壓患者，隨機分組后分別每日服用10.8mg依那普利葉酸片（依葉）或10mg依那普利，經過4.5年（中位數）的治療后因組間療效差異顯著而提前終止試驗，結果顯示：依葉比單用依那普利降壓治療可明顯升高血漿葉酸水平，降低Hcy水平，顯著降低21%首發腦卒中風險（HR：0.79；95%CI：0.69~0.93）；次要終點療效分析中，依葉組復合心血管事件（心血管死亡、心肌梗死和腦卒中）[HR：0.80；95%CI：0.69~0.92）和缺血性腦卒中（HR：0.76；95%CI：0.64~0.91）風險均顯著下降。

廣東省中醫院團隊薈萃分析22項臨床研究的結果顯示，葉酸降低腦卒中風險11%，特別是在亞洲低葉酸地區可降低腦卒中風險達22%；美國哈佛大學團隊薈萃分析30項臨床研究的結果顯示，葉酸降低腦卒中風險10%；加拿大威斯汀大學團隊薈萃分析23項臨床研究的結果顯示，葉酸降低腦卒中風險10%；中國醫學科學院阜外醫院和國家心血管疾病中心團隊薈萃分析11項臨床研究的結果顯示，對于既往有心血管疾病的人群，葉酸降低腦卒中風險10%，無或部分葉酸強化地區人群腦卒中風險降低13%，而經過治療Hcy水平降低25%以上的人群，腦卒中風險降低15%；中國臺灣和韓國團隊薈萃分析13項臨床研究結果顯示，葉酸降低腦卒中風險15%，與不用葉酸者比較，葉酸單獨或葉酸聯用小劑量腺苷鈷胺（≤0.05mg·d-1）降低腦卒中風險25%。治療H型高血壓的薈萃分析顯示，與單獨使用降壓藥相比，使用葉酸固定劑量復方（依那普利葉酸片）或自由聯用（其他降壓藥聯用葉酸片）顯著降低心腦血管事件風險12.9%。

研究顯示，隨著Hcy水平升高，依葉降低腦卒中療效增加，高血壓患者在血漿Hcy小于10μmol·L-1時未見顯著獲益，而在Hcy為10~15μmol·L-1及大于等于15μmol·L-1時，依葉較單純降壓均可進一步降低腦卒中風險；同時，依葉較單純降壓可以降低31%（HR:0.69；95%CI:0.56~0.84）膽固醇增高導致的腦卒中風險，降低34%（HR:0.66；95%CI:0.46~0.97）糖尿病人群腦卒中風險；而MTHFRC677T基因多態性對依葉降低腦卒中和死亡風險的療效也具有修飾作用。因此，根據H型高血壓患者Hcy、葉酸水平以及不同基因型需要進一步探索精準化治療方案。

依葉與單純降壓藥比較，能夠使高血壓患者的腎臟病進展風險降低21%（OR：0.79；95%CI：0.62~1.00），使入組時合并慢性腎臟病患者的腎臟病進展風險降低56%（OR：0.44；95%CI：0.26~0.75）；高蛋白尿高血壓患者的全因死亡風險降低51%（HR：0.49；95%CI：0.26~0.94）；可以顯著降低高血壓患者尿酸水平，新發高尿酸血癥風險降低11%（OR：0.89；95%CI：0.79~0.99），高尿酸血癥的控制率提高31%（OR：1.31；95%CI：1.01~1.70）。

4 H型高血壓2.0與藥物研發有待探討的問題

4.1治療H型高血壓和預防腦卒中的最佳降壓目標值

高血壓是腦卒中的主要危險因素，世界各國指南對于高血壓的定義和降壓目標值不統一。2017年美國心臟病學會/美國心臟協會（AmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociation，ACC/AHA）高血壓指南下調降壓目標值為130/80mmHg，2018年中國和歐洲心臟病學會/歐洲高血壓學會（EuropeanSocietyofCardiology/EuropeanSocietyofHypertension，ESC/ESH）的高血壓指南仍然堅持140/90mmHg，與前一版相同。因此，對于H型高血壓人群預防腦卒中的最佳血壓值降低至多少仍存在爭議。CSPPT研究顯示，高血壓人群預防腦卒中最佳收縮壓目標靶值應為120~130mmHg。

4.2氨氯地平葉酸片治療H型高血壓、預防腦卒中的效果

CSPPT研究還顯示，依葉+鈣離子通道阻滯劑（CCB）能夠比依那普利+CCB降低首發腦卒中風險19%。氨氯地平葉酸片即將開展更多的RCT臨床研究，將為另一種不同降壓機制藥物組合葉酸治療H型高血壓預防腦卒中的效果提供高質量的循證依據。

4.3MTHFR677TT基因H型高血壓人群的精準治療劑量

MTHFR是葉酸代謝為活性成分5-甲基四氫葉酸的關鍵酶，MTHFRC677T基因突變造成MTHFR酶活性降低，MTHFR677TT降低70%。CSPPT試驗中，MTHFR677TT基因型高血壓人群的研究顯示，除了未治療前患者血漿中的葉酸水平（>9.1μg·L-1）獲益非常顯著之外，未治療前血漿葉酸水平低于9.1μg·L-1獲益不夠，提示該TT基因型低葉酸人群可能需要更大劑量的葉酸，但需要葉酸的劑量尚無確切標準。未來開展的CSPPT-2子課題（僅MTHFR677TT基因型入組）將為MTHFR677TT基因H型高血壓人群提供精準治療劑量的循證醫學證據。

4.4老年H型高血壓患者補充維生素B12與預防腦卒中療效

老年患者葉酸和維生素B12吸收偏差，維生素B12是葉酸降低Hcy的輔助因子。研究顯示，葉酸缺乏可導致空腹血漿Hcy升高8~10倍，而維生素B12缺乏則Hcy升高2.5倍。薈萃分析結果顯示，單用葉酸或葉酸聯用小劑量腺苷鈷胺（≤0.05mg·d-1）治療較不用者降低腦卒中風險25%，而葉酸聯用稍大劑量腺苷鈷胺（≥0.4mg·d-1）未降低腦卒中風險。提示，雖然維生素B12可降低Hcy，但腺苷鈷胺的氰基可能對血管有損害作用，需要謹慎選擇維生素B12的種類。因此，有學者建議，降低Hcy預防腦卒中的臨床研究，應選用葉酸聯用甲鈷胺或羥鈷胺。

4.5H型高血壓預防腦卒中轉化應用在全國至“一帶一路”地區推廣

《柳葉刀》的全球腦卒中負擔研究顯示，“一帶一路”地區是全球腦卒中發病率較高的地區，推廣H型高血壓預防腦卒中的研究成果有著重要意義。由國家“十三五”重點專項支持的H型高血壓2.0藥物的廣泛推廣應用和精準臨床研究，將從科研上帶動大規模的精準醫療與循證醫學相結合的國際多中心臨床研究。例如，目前已在黎巴嫩（中東“一帶一路”國家）開展2000多例的研究結果顯示，血漿Hcy水平平均為14.9μg·L-1。因此，在“一帶一路”地區同步進行降壓藥聯合葉酸預防腦卒中、基于基因型的葉酸劑量等研究，將會帶動更多的國家和地區開展H型高血壓的研究與腦卒中預防，為H型高血壓的腦卒中精準預防提供更多人群、種族的循證醫學依據。

5結語

盡管CSPPT研究證實了葉酸治療H型高血壓預防腦卒中的作用，但H型高血壓的藥物研發仍然有許多懸而未決的科學問題，H型高血壓預防腦卒中的最佳降壓值、氨氯地平葉酸片預防腦卒中的效果、MTHFR677TT基因型高血壓人群的葉酸劑量和聯用維生素B12（包括是否聯用維生素B12，維生素B12的劑量和種類）的效果等仍有待驗證。在國家“十二五”、“十三五”重大新藥創制專項和精準醫學專項連續支持下，從臨床和預防的重大需求出發，不斷探明H型高血壓病因學特點的認識及深化其精準防治醫學理論，以多效固定復方藥物及伴隨分子診斷為解決方案，既是科學與民生相結合的醫藥協同創新，更是對國家“預防為主、防治結合”的慢病防控策略的重要實踐。