中國醫科大學附屬盛感染科 白菡
病例簡介
患者姓名：YMT
性別：男性
年齡：48歲
診斷：
HBeAg陰性慢乙肝，肝硬化代償期。
病史：
乙肝病毒標志物陽性20年，不定期監測肝功能一直正常，2008年4月開始反復肝功能異常，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）輕度升高，間斷服用保肝藥物治療，未進行系統抗病毒治療。2010年6月ALT水平再次升高，伴乏力癥狀加重而來我院就診。母親為乙肝肝硬化患者，舅舅死于肝癌。否認其他慢性疾病史。無其他肝炎病毒感染。
體格檢查：
體重67 kg，體重指數（BMI）22 kg/㎡。體溫（T）36.5℃，脈搏（P）80次/分，呼吸（R）20次/分，血壓（BP）135/80 mmHg。神清語明，查體合作。面色晦暗，周身未見皮疹，淺表淋巴結未觸及腫大。結膜無蒼白，鞏膜無黃染，口唇無發紺。雙肺未聞及干濕啰音。心律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未觸及，肝腎區無叩痛，雙下肢無水腫。可見肝掌未見蜘蛛痣。
治療方案：
聚乙二醇干擾素α-2a（Peg-IFNα-2a，派羅欣）180 μg/周，治療72周。
治療前資料
生化學：ALT 282 U/L，總膽紅素（TBIL）34.2 μmol/L。
血清學：HBsAg＞250 IU/ml，HBeAg 0.453 s/co，HBeAb 0.15 s/co。
病毒學：HBV-DNA 3.44×106IU/ml。
HBV 基因型：C型。
血常規：白細胞（WBC）4.1×109/L，血小板（PLT）114×109/L。
甲狀腺功能：三碘甲狀腺原氨酸/游離甲狀腺素（FT3/FT4）5.07/19.05 pmol/L，促甲狀腺激素（TSH）1.144 μIU/ml，甲狀腺自身抗體正常。
影像檢查：肝臟體積縮小，表面粗糙呈結節狀，各葉比例失調（圖1）。影像診斷：肝硬化，脾大。
圖1 肝臟MRI
病理檢查：肝小葉結構存在，肝細胞水樣變性，點灶狀壞死，匯管區纖維組織增生，向周圍伸出偽足，較多肝細胞浸潤（圖2）。免疫組化：HBcAg（ ），HBsAg（局灶 ）。病理診斷：慢性肝炎，中度，G2/S1。
圖2 病理檢查
治療過程
治療第4周，ALT有所升高；治療第8周，HBsAg水平有明顯降低；治療第12周，HBV DNA＜1.0×103copies/ml；治療第48周，HBsAg水平降至14.3 IU/ml，HBV DNA維持＜1.0×103copies/ml，ALT降至40 U/L。治療第60周，HBsAg水平降至0.40 IU/ml，HBsAb開始出現，為1.42 mIU/ml；第72周，HBsAg水平降至0.03 IU/ml，HBsAb為4.80 mIU/ml（圖3~5）。治療完成后隨訪24周HBsAg水平為0.01 IU/ml，HBsAb水平達50.3 mIU/ml。患者獲得HBsAg血清學轉換。
圖3 治療方案
表 治療期間患者病毒血清學指標和肝功能指標的變化
圖4 HBsAg/HBsAb變化趨勢
圖5 HBV DNA與ALT變化趨勢
2015年肝臟MRI與2010年檢查結果相比：肝臟體積縮小同前，表面粗糙略改善，各葉比例仍失調；脾不大（圖6）。
圖6 2015年肝臟MRI
2015年病理檢查（圖7）：肝小葉結構存在，肝細胞點灶狀壞死，匯管區少量淋巴細胞浸潤。免疫組化：HBcAg（-）；HBsAg（ ）。病理診斷：慢性肝炎，輕度，G1/S0。相比2011年病例檢查結果，患者肝纖維化程度明顯改善。
圖7 2015年病理檢查
討論和體會
研究顯示，乙肝肝硬化患者5年原發性肝癌的累計發生率為17%，80%~90%的原發性肝癌發生在乙肝肝硬化基礎上，HBV DNA水平大于3.7 log/ml是乙肝肝硬化發展為肝癌最強的預測因素。慢性肝炎→肝硬化→肝癌是疾病進展的不同階段，治療肝炎、改善肝硬化有助于HBV感染者進展為肝癌。干擾素治療可預防HBV感染者進展為肝癌的全過程，降低肝癌發生風險。在本例患者中，長效干擾素治療有效逆轉了乙肝肝硬化患者的疾病進展，逆轉了肝硬化的嚴重程度，從而可能降低肝癌的發生風險。此外，根據指南，通過抗病毒治療實現更高的治療目標，也可降低肝癌的發生風險（圖8）。
圖8 實現更高的治療目標，可降低肝癌的發生風險
目前，乙肝抗病毒藥物有核苷類似物和長效干擾素兩大類。核苷類似物安全性好、可有效抑制病毒，口服給藥，耐受性好，但需要長期甚至終生用藥，一旦發生耐藥也可能使病情加重。長效干擾素兼具抗病毒和免疫調節作用，其HBeAg和HBsAg血清學轉換率高，有可能清除乙肝病毒；同時，長效干擾素療程有限，不發生耐藥，停藥后也不易復發，而其缺點是需要注射給藥，可能有較大不良反應。
本例早期肝硬化慢乙肝患者的治療經驗表明，通過Peg-IFNα-2a治療獲得了HBsAg的清除，同時患者耐受性良好，不良反應與非肝硬化慢乙肝患者相似。Peg-IFNα-2a的標準療程為48周，治療48周后，是停用Peg-IFNα-2a，還是延長療程？一般來說，如果應用長效干擾素治療24周HBsAg下降≤1 lg IU/ml則需要聯用或改用核苷類似物，下降＞1 lg IU/ml可繼續治療至48周的標準療程，第48周如HBsAg＜10 IU/ml可停藥。考慮到本例患者在治療期間HBsAg水平持續穩定下降，但在第48周仍＞10 IU/ml，決定延長PegIFNα-2a療程至72周。
而結果也證明這一策略是正確的。患者在治療60周出現HBsAb，且其水平在隨訪期間不斷升高；而HBsAg水平低于0.4 IU/ml，且持續穩定降低，達到HBsAg清除和血清學轉換。持續的HBsAg清除后有可能實現肝組織炎癥的緩解和肝纖維化的逆轉，從而降低肝癌發生風險。不過，本例患者雖然實現了HBsAg的持久清除，患者肝組織HBsAg仍陽性。患者實現肝組織炎癥控制，但肝纖維化仍然存在，仍需定期隨訪，密切監測肝功能，防止肝臟腫瘤的發生。
專家簡介
白菡 副教授
中國醫科大學附屬盛感染性疾病肝病科副教授、副主任醫師，碩士研究生導師，醫學博士，美國西北大學博士后。中華醫學會肝病學分會青年委員，遼寧省中西醫結合學會肝病專業委員會常務委員，中國醫療保健國際交流促進會肝臟腫瘤分會青年委員，“春暉行動—基層醫院技術幫扶公益項目專家組”專家成員。 主持遼寧省科學技術計劃項目1項，參加國家級和省市級科研課題5項，獲得省級科技進步二等獎1項，三等獎2項。發SCI論文和核心期刊論文20余篇。
