本文解讀：朱金祥教授 陜西省腫瘤醫院普外科
導言
對于中低位局部進展期直腸癌，cT3-4、N+患者，NCCN指南一直推薦的是同步放化療后的直腸癌TME手術，術前放療的介入、TME手術的開展使局部進展期直腸癌的局部復發率由30%以上降低到不足10%。但是這種治療模式最近愈發引起大家的思考和反思，首先局部放療只是降低局部復發率，并不能提高遠期生存率，對于T3的患者高質量的TME手術是不是可以替代放療呢？其次，既然不能提高遠期生存率，能不能給予更強烈的全身治療呢，于是我們看到了新的TNT的模式，包括誘導化療+同步放化療+手術、同步放化療+鞏固化療（兩藥甚至三藥）+手術、同步放化療+鞏固免疫聯合化療+手術，都不同程度改善了局部進展期直腸癌的遠期預后。
新英格蘭醫學雜志發表的PROSPECT研究，再次進行了去放療的嘗試，對于cT2N+，或者cT3N0、cT3N+的可以保留肛門括約肌的患者，術前新輔助mfolfox6方案化療能否達到有效的縮瘤效果，從而避免新輔助放療呢？遠期的效果又是怎么樣的呢？
摘要速覽
背景：
在北美地區，盆腔放療聯合氟尿嘧啶類藥物的增敏化療（同步放化療）是局部晚期直腸癌的標準治療方法。氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和奧沙利鉑（folfox）的新輔助化療是否可以替代同步放化療尚不確定。
方法：
作者進行了一項多中心、非盲、非劣效性、隨機試驗來對比術前新輔助mfolfox6化療和術前同步放化療，當腫瘤退縮不足20%或者folfox化療因副作用無法繼續進行的時候，才進行同步放化療治療。成年人臨床分期在cT2N+、cT3N0、cT3N+，同時手術能夠保留肛門括約肌，才能入組。主要終點是DFS。雙側90.2%置信區間內，疾病復發或死亡危險比的上限不超過1.29，就認為非劣效性達到。次要終點包括總生存率、局部復發（在事件時間分析中）、完全病理切除（R0切除）、病理完全緩解和毒副效應。
結果：
從2012年6月至2018年12月，共有1194例患者接受了隨機分組，1128例患者開始治療；在開始治療的患者中，folfox組585例，同步放化療組543例。中位隨訪58個月，folfox組在無病生存期方面并不低于同步放化療組（疾病復發或死亡的危險比，0.92；90.2%置信區間[CI]，0.74至1.14；非劣效性P值為0.005）。FOLFOX組的5年無病生存率為80.8%（95%CI，77.9-83.7），同步放化療組的5年無病生存率為78.6%（95%CI，75.4-81.8）。兩組的總生存率（死亡危險比1.04；95%CI 0.74-1.44）和局部復發率（危險比1.18；95%CI0.44-3.416）相似。在folfox組中，53例（9.1%）患者接受了術前同步放化療，8例（1.4%）患者行術后同步放化療。
結論：
在符合保留括約肌手術條件的局部晚期直腸癌患者中（cT2N+、cT3N0、cT3N+），術前FOLFOX新輔助化療在無病生存期方面并不低于術前同步放化療。
背景
局部晚期直腸癌的同步放化療將腫瘤局部復發的風險降低到10%以下，自1990年以來一直是北美的標準治療。然而，這種治療模式還是帶來了長期和短期的一些毒副作用，從而影響患者的生活質量和身體功能。2004年，一項隨機試驗確定了術前與術后使用氟尿嘧啶增敏的盆腔放化療的優勢。同樣在2004年，在III期結腸癌患者的術后輔助化療中發現folfox方案對比氟尿嘧啶單藥，可延長無病生存期。在同步放化療前給予folfox治療也被證明可以帶來更高的反應率。這些發現促使我們研究folfox的新輔助治療是否可以在不增加復發風險的前提下替代術前同步放化療。在一項單中心試點試驗中，先進行folfox方案的新輔助治療，對新輔助化療無反應的患者才進行同步放化療治療，我們發現了良好的結果，很少有患者繼續接受放療，也沒有局部疾病復發。基于這些結果，作者設計了Prospect 臨床試驗（局部進展期直腸癌患者先行新輔助化療或者同步放化療然后手術），就是為了驗證對于可以接受保留肛門括約肌手術的局部晚期直腸癌患者folfox方案新輔助化療（對于化療反應不佳或者副作用無法耐受后續行同步放化療）非劣效于同步放化療。
研究設計
1
試驗設計和患者
作者進行了一項多中心、非盲、隨機、非劣效性試驗，采用無縫的2-3期設計；該試驗是由腫瘤學臨床試驗聯盟贊助（聯盟，一個由美國國家癌癥研究所資助的合作研究網絡），在加拿大、瑞士和美國的264個學術和社區機構中進行了研究（見協議，全文可在NEJM.org上獲得）。招募患者包括18歲以上，之前未經治療，病理證實，局部晚期直腸癌臨床分期T2N+，T3N-，或T3N+（分期基于AJCC第7版）。對于符合條件的患者，初次接診的醫生考慮先進行盆腔同步新輔助放化療然后進行保留肛門括約肌的根治手術。參加者的ECOG評分必須在0-2。T4，4枚或者4枚以上短軸在10mm以上的淋巴結，或者基線盆腔影像顯示放射邊緣3 mm內可見腫瘤的患者，都是不符合入組條件的。其他排除標準包括既往盆腔放療、前5年內的化療史或實驗室檢查結果異常。
2
試驗監督
該試驗是根據赫爾辛基宣言的原則和國際協調良好臨床規范理事會指南的原則進行的。該方案得到了每個參與機構的機構審查委員會或美國國家癌癥研究所（NCI）中央機構審查委員會的批準。所有患者在入組前均提供了書面的知情同意書。該試驗由聯盟數據和安全監測委員會每年進行兩次監測。2016年4月，數據和安全監測委員會確定，第二階段的數據符合無縫進入第三階段試驗的標準。由于復發和死亡的患者數比預期的要少，疾病生存率和局部復發率的主要終點（在時間-事件分析中）被修改為單獨的無病生存率。統計重新設計是由一名獨立的統計學家領導的，他不知道與NCI癌癥治療評估計劃合作的試驗數據，并于2021年5月獲得了數據和安全監測委員會的批準。修訂和統計協議提供了方案分析計劃。前兩位作者開發了試驗設計，第二作者在發布后獲得原始數據并分析數據。作者保證了數據的準確性和完整性，以及試驗的真實性。NCI資助了該試驗并批準了該設計，但沒有參與解釋數據。
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隨機化及處理
基線評估使用盆腔磁共振成像（MRI），但胸部、腹部和盆腔增強CT加上直腸內超聲檢查是一個可替代的選擇。確認合格后，患者根據ECOG評分，以1：1的比例進行隨機動態分層。Folfox組患者接受6個周期mFOLFOX6方案化療，每2周一次，然后用盆腔MR和直腸內窺鏡檢查重新評估分期。不能完成至少5個周期的FOLFOX的患者接受放化療（使用放化療組所使用的程序；見下文）。由外科醫生根據盆腔MR、直腸鏡檢查和體格檢查確定的原發腫瘤體積縮小至少20%的患者繼續進行手術治療，原發腫瘤縮小不到20%的患者繼續行術前同步放化療治療。Folfox組中沒有達到R0切除的患者推薦術后同步放化療。推薦術后繼續6個周期的mfolfox6方案化療，但是不強制。
同步放化療組患者接受盆腔放療，共50.4Gy，28次，同步應用氟尿嘧啶類藥物進行化療增敏，可以是氟尿嘧啶注射液（225mg/㎡，qd，ivggt），也可以是卡培他濱（825mg/㎡，bid，po），每周5天與化療同步，由患者和腫瘤內科自行選擇。建議術后進行8個周期mfolfox的化療，但是不強制。在兩個治療組中，三維適形放療和調強放療是由放療科醫生自行決定的。具體手術方式（開放切除vs.腹腔鏡手術或機器人輔助）由外科醫生自行決定。
4
結局
研究主要目的是明確新輔助folfox方案化療聯合必要時的同步放化療在無病生存期方面是不低于標準的新輔助同步放化療的，DFS指的是無疾病復發或者因任何原因死亡生存期。在最后一次疾病評估時，對未死亡或有疾病復發的患者的數據進行了審查。次要終點包括總生存率、局部復發率（在事件-事件分析中）、R0切除率、病理完全緩解率和毒副反應。總生存率通過事件時間分析的方式進行評估，即無任何原因死亡的生存率。在局部復發的時間-事件分析中，孤立的局部復發是根據在骨盆中的位置來確定的，無論哪種檢查方法或是否可以手術切除。R0切除是根據病理報告顯示，在手術標本任何切緣1 mm范圍內沒有腫瘤細胞，包括近端、遠端或環周切緣。如果手術病理報告未顯示有腫瘤殘留的證據，則證實病理完全緩解。
5
統計分析
主要終點的非劣效性要求疾病復發或死亡的風險比小于1.29，相當于FOLFOX組的5年無病生存率較放化療組低5個百分點。在最初設計中，預先規定的3年無病生存期可接受的最大絕對差異為5%。
研究結果
1
患者資料
從2012年6月到2018年12月，共有1194例病理確診的直腸癌患者，臨床分期為T2N+、T3N-或T3N+，隨機分配到了FOLFOX組（597例）或同步放化療組（597例）在263家參與機構中。隨機分組后66例患者（12例folfox組、54例同步放化療組）沒有進行任何后續治療。共有1128例患者（folfox組585例，放化療組543例）開始治療，并被納入初步的分析中（圖1）。這些患者的人口統計學和臨床特征見表1，中位隨訪時間為58個月。試驗數據庫于2022年12月15日被鎖定，當時無病生存率分析中的210個目標事件發生了227個。
2
生存分析
無病生存期：
選擇性使用同步放化療的folfox組并不劣效于同步放化療（疾病復發或死亡的風險比為0.92；雙側90.2%置信區間[CI]，0.74-1.14；非劣效性P=為0.005）。對年齡和淋巴結狀態進行調整的分析得出了一致的結果（圖2a和2B）。FOLFOX組的5年無病生存率為80.8%（95%CI，77.9-83.7），放化療組的5年無病生存率為78.6%（95%CI，75.4-81.8）。圖S3顯示了DFS的比較，在預先指定的感興趣的亞組中。在一項涉及所有1194名接受隨機分組的患者的無病生存期的補充分析中，疾病復發或死亡的危險比為0.91 (90.2% CI，0.73至1.13；非劣效性P=為0.004）。
總生存率和局部復發率：
folfox組的5年總生存率為89.5%，放化療組為90.2%（死亡危險比為1.04；95% CI為0.74-1.44）（圖2C）。Folfox組9例發生局部復發，放化療組7例發生局部復發。5年局部復發發生率分別為1.8%和1.6%（危險比為1.18；95% CI，0.44至3.16）（圖2D)。
病理和手術的次要終點：
手術和病理終點見表2，在所有的符合條件的人群中，R0切除率分別是folfox組90.4%和放化療組91.2%。在每個方案接受手術的患者中，相應的比例分別占到98.9%和97.1%，表2。在接受手術的各方案人群的患者中，folfox組535例患者中有117例（21.9%），放化療組510例患者中有124例（24.3%）達到病理完全緩解。
3
治療持續時間、依從性、術后治療
治療持續時間及依從性：
從隨機分組到手術的中位時間分別為19.0周（四分位數范圍，17.1-21.1）folfox組和15.6周（四分位數范圍，14.6至17.0）（表2）放化療組。在FOLFOX組中，585例患者中有555例（94.9%）接受了至少5個周期的新輔助治療（表S3A），585例患者中有53例（9.1%）接受了新輔助放化療。Folfox組8個患者（1.4%）接受少于6個周期的FOLFOX，38名患者（6.5%）腫瘤縮小不足20%，和7例（1.2%）患者治療醫生或病人因為其他各種原因選擇了同步放化療在隨機分組后。在隨機分配到folfox組隨后接受放化療的患者中，53例中有52例（98%）接受了50.4 Gy的全劑量放療治療。放化療組中，543例患者中有515例（94.8%）完成了50.4 Gy的全劑量治療（表S3B）。
手術后治療：
在folfox組中，585例患者中有438例（74.9%）接受了輔助化療；這438例患者中有348例（79.5%）接受了中位數為6個周期的輔助folfox治療。在放化療組中，543例患者中有423例（77.9%）接受輔助化療；423例患者中有281例（66.4%）接受中位8個周期的folfox治療，另外60例（14.2%）術后接受了卡培他濱和奧沙利鉑（Capox）聯合化療。最終，FOLFOX組585例患者中有61例（10.4%）接受了放化療；53例（9.1%）患者術前接受治療，8例（1.4%）患者術后接受治療。中位總治療時間（從隨機分組到術后最后一次治療日期）為35.6周（四分位數范圍從32.9至39.3）在folfox組，放化療組的治療時間為37.0周（四分位數范圍，34.0至40.4）（表S4)。在接受手術切除術的患者中，folfox組535例患者中有438例（81.9%），放化療組510例患者中有423例（82.9%）接受了各種形式的術后治療。
4
安全性
臨床報告的新輔助治療期間毒性作用的詳細信息（表S2A）顯示，folfox組嚴重（≥3級）不良事件的發生率高于放化療組（41.0% vs. 22.8%）。然而，folfox組的治療時間是放化療組的兩倍（至少為12周，而放化療組為5.5周）。Folfox組的神經毒性比放化療組更頻繁和更嚴重，同時放化療組的腹瀉比folfox組更頻繁、更嚴重。在folfox組中，新輔助治療最常見的3級或更高的毒副反應是中性粒細胞減少、疼痛和高血壓，臨床醫生報告的發生率分別為20.3%、3.1%和2.9%。在放化療組中，臨床醫生報告的最常見的3級或更高的毒副反應是淋巴細胞減少，腹瀉和高血壓，分別為為8.3%、6.4%和1.7%。
在接受任何輔助治療的患者中（表S2B），folfox組患者發生嚴重（≥3級）術后不良事件的比例低于放化療組（25.6% vs. 32.6%）。最常見的術后3級或更高的毒副反應在folfox組是中性粒細胞減少（3.9%）、腹瀉（2.7%）、低鈉血癥(2.3%），放化療組是腹瀉（5.2%）、脫水（4.3%）和淋巴細胞減少(4.3%）。FOLFOX或放化療均未觀察到非預期的毒副反應。
討論
在臨床分期為T2N+，T3N-，或T3N+的可行保留括約肌根治手術的直腸癌患者中，新輔助folfox化療聯合選擇性使用盆腔放化療在DFS方面不低于當前北美標準的新輔助同步放化療。在被分配接受新輔助folfox化療的患者中，89.6%最終能夠避免接受同步放化療治療。兩種治療策略的總生存率也很相似。兩組患者無局部復發的百分比也相似，在5年時均超過98%。在以前的臨床試驗中已經顯示，盆腔放射治療的主要好處是降低局部盆腔復發風險。在這項臨床試驗中，folfox組相當低的局部復發發生率支持了試驗的前提：現階段治療，包括MRI分期，奧沙利鉑和氟嘧啶化療，全直腸系膜切除，避免了普遍應用盆腔放療的需要。局部復發的發生率甚至低于以前的試驗報道，最有可能的原因是以前的試驗，包括新輔助folfox化療加或不加放療在直腸癌中（FOWARC試驗），入組了包括不能接受保留括約肌手術或有其他高危特征的患者。在該新輔助治療試驗中，165例患者被隨機分配接受folfox治療，165例患者接受放化療，3年無病生存率分別為72.9%和73.5%。
大多數試驗參與者（61.8%）有臨床證據表明可能存在淋巴結轉移，大多數腫瘤位于直腸中部，平均距離肛門邊緣8厘米。當該試驗在2011年設計時，人們考慮到使用新輔助盆腔放療后可能出現的低局部復發率，因此，作者排除了那些被認為存在不完全切除高風險的患者，如T4期疾病或低位直腸腫瘤的患者。4個或4個以上盆腔淋巴結短軸大于10 mm的患者也被排除在外，盡管這類患者可能從新輔助FOLFOX治療中獲得最多的收益。
由于我們的試驗于2012年啟動，直腸癌的替代治療方法已經出現。RAPIDO臨床試驗（直腸癌誘導治療然后手術）對比了術前短程放療聯合capox方案化療和術前同步放化療聯合術后capox方案化療。盡管在這兩項試驗中，對照組的治療方法相似，但RAPIDO試驗納入了高危腫瘤患者（如T4），這是被排除在作者的試驗之外的，入組的差異可以解釋在RAPIDO試驗中較高的局部復發率。RAPIDO試驗表明術前短程放療聯合Capox方案化療局部復發率低于術前同步放化療。這一發現被歸因于該試驗中術前同步放化療組的化療使用率較低。短程放療的5年局部復發風險較高，這可能解釋了北美對這種治療策略的使用有限的原因。
盡管在本文的試驗中使用的入組標準可能會限制其對高危患者的普遍性，但是流行病學分析和最終結果數據分析顯示，美國臨床分期為T2N+、T3N-或T3N+的直腸癌患者占美國局部晚期直腸癌患者的一半以上。在本文的試驗中，病理完全緩解的患者兩組相似（FOLFOX組vs同步放化療組21.9%和24.3%），但需要進一步的研究來確定獨特的分子特征如何影響反應率對比化療和放療。自2004年德國試驗發表以來，新輔助同步放化療一直在北美地區占主導地位，增加了過度治療的可能性。在本文試驗顯示通過前期手術和基于手術病理評估的選擇性使用輔助化療必要時聯合盆腔放化療，似乎可以實現盆腔低復發率。雖然本文的試驗表明，對于一些局部晚期直腸癌患者，放棄盆腔放療是安全的，但用mfolfox6化療方案替代術前放化療并沒有降低過度治療的基本風險。
由于兩組患者的生存率和復發發生率相似，因此我們納入試驗的患者報告的短期和長期副反應尤為重要。術前用mfolfox6方案治療12周的毒副反應發生率高于術前6周同步放化療治療。然而，在術后期間，這種模式發生了逆轉，在術后接受更多周期的folfox輔助化療的同步放化療組患者中，毒副反應的發生率更高。因此，毒副反應發生率的差異反映了folfox組給藥的時間的不同。納入本文試驗的患者被邀請報告他們的癥狀和生活質量，這些數據（未在本文中報道）可能使患者和醫生能夠根據個人的風險概況和偏好量身定制治療方案。盆腔放射治療可導致晚期并發癥，包括盆腔骨折、繼發癌癥、和骨髓抑制，這可能會損害患者在復發時接受化療的能力。需要更長時間的隨訪，來評估后期影響的程度。
對于局部進展期直腸癌有更多的治療選擇，這也給患者提供了根據腫瘤特異性進行個體化選擇的機會。例如，對于腫瘤具有微衛星高度不穩定性的患者，僅通過免疫治療就可以獲得持久的完全應答。這些新的腫瘤治療選擇，包括有可能豁免手術治療的TNT新輔助治療，雖然沒有經過3期臨床試驗的驗證，但是根據復發風險調整治療強度可以有效的降低毒副反應和避免過度治療。本試驗通過證實folfox新輔助化療必要時聯合同步放化療非劣效于同步放化療，進一步拓展了治療選擇。這項臨床試驗顯示，對于T2N+、T3N-或T3N+的可以保留肛門括約肌手術的直腸癌患者，新輔助治療folfox方案是一種有效的治療選擇。
校對：周帥 張俊立 楊魁
編輯：楊魁
審核：趙偉
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