在我們的一般認知里，肥胖在乳腺癌、結直腸癌等多種腫瘤中均扮演著致癌的角色，發病率及預后都與肥胖的程度呈正相關[1，2]。然而，肺癌與肥胖的關系卻讓人大跌眼鏡。美國國立衛生研究院（NIH）的數據顯示，高體重指數（BMI）與肺癌發病風險低相關[3]。
更有趣的是，無論是在早期還是晚期肺癌中，高BMI還與肺癌的長期預后改善相關[4-6]。在免疫治療時代，在非小細胞肺癌（NSCLC）、黑色素瘤、腎細胞癌等瘤種中，高BMI患者接受免疫檢查點抑制劑治療的無進展生存期（PFS）、OS等療效數據，都比正常BMI患者要更好[7]。
肥胖對健康的負面影響，與其在肺癌中這種明顯獲益之間的脫節，被稱為肺癌中的“肥胖悖論”。然而最近，紐約Roswell Park綜合腫瘤中心的Sai Yendamuri領銜的研究團隊在Journal of Thoracic Oncology期刊發表了重要研究成果[8]，他們發現中心性肥胖有促癌作用，與患者的不良預后有關，而這與以往所謂肥胖有利于肺癌生存的“肥胖悖論”是矛盾的。
圖1 論文標題頁
Yendamuri團隊考慮到BMI并不能區分真正的肥胖與健身健美人群，而且BMI并不能體現身體脂肪分布的情況，因此單純用BMI來衡量肥胖是不足的。現在主流的認識是，內臟肥胖或者中心性肥胖，才是最需要關注的肥胖類型[9]。
此外，美國肺癌患者一般在治療前均使用PET-CT進行全身評估，而影像學手段可以直觀且客觀地記錄患者的全身脂肪分布情況，并作前后對照。所以，研究人員選取PET-CT成像上腰椎L3水平的脂肪分布進行測量，得出內臟脂肪指數（visceral fat index，VFI）來評估腹部肥胖情況。
按照這套流程，研究者們評估了紐約Roswell Park綜合腫瘤中心進行肺葉切除的Ⅰ~Ⅱ期NSCLC患者，臨床預后與肥胖的相關性，共納入2008年10月到2015年12月間513例可測量脂肪數據的患者，記錄腫瘤分期、分級、組織學及總生存期（OS）和無復發生存（RFS）信息。
研究的臨床數據證明，內臟肥胖與接受手術切除的早期NSCLC患者的總體不良OS和RFS相關。首先根據患者數據，VFI與BMI這兩個指標確實并不相關（r=-0.006，P=0.9），男性的VFI比女性的高，而且VFI隨著年齡增長而增高。
圖2 VFI與BMI不相關
與高BMI相反，中心性肥胖與早期肺癌的生存呈負相關，VFI越高，預后越差。也就是說，圖2右邊這個BMI=44的“大胖子”，患肺癌的預后可能會比左邊BMI=21的“瘦子”更好，這個結論是怎么得出的呢？
研究人員將VFI分為三分位組，分為高VFI、中VFI及低VFI，每組分別為171例患者。將高VFI及低VFI組進行比較，發現高VFI與較差的OS（HR=1.84, 95%CI: 1.21-2.81）及RFS（HR=1.82, 95% CI: 1.06-3.11）相關。使用Cox比例風險模型，預測RFS曲線顯示高內臟脂肪的生存率降低（HR=1.79, 95% CI: 1.04-3.08）。
在疾病特異性生存率（disease-specific survival，DSS）方面，因部分患者死因未明，僅472例患者進行了DSS分析。與OS和RFS相似，在Kaplan-Meier生存分析上，VFItert（高VFI組對比低VFI組）與DSS相關聯（HR=2.1, P=0.025）。多因素分析上，VFItert與較差的DSS相關（HR=2.25, 95% CI: 1.16-4.37, P=0.016）。
圖3 患者生存曲線很快分開，VFI越低，生存預后越好
以上臨床數據表明，較高的VFI即內臟脂肪過多，確實與早期NSCLC患者的OS和RFS較短相關。但是，既往那么多的回顧性的研究，都顯示肥胖對肺癌有利，現在一個單中心的研究數據，可能未必能推翻這種“肥胖悖論”。
因此，研究團隊還利用NSCLC腫瘤基因表達數據的互補分析，以及飲食誘導肥胖小鼠的肺癌免疫活性模型，來探索這種關聯的潛在免疫學基礎。首先為評估VFI與腫瘤免疫基因表達的潛在關聯，研究人員利用晚期NSCLC患者的數據進行了分子檢測，評估159例肺癌患者的395個免疫基因表達。
無監督聚類分析發現，分為炎癥性、交界性和非炎癥性腫瘤的三種炎癥簇，腫瘤的炎癥狀態與VFI顯著相關。在非炎癥性腫瘤簇中，高VFI病例顯著過表達（P=0.04），而低VFI病例發現更高的中度增殖性腫瘤微環境（TME）比例（P=0.015），而在高VFI病例中則發現大量的高增殖性TME，提示更少的腹部脂肪可能與NSCLC的免疫微環境較好、OS改善有關[10]。
圖4 中心性肥胖晚期NSCLC患者的腫瘤免疫微環境改變
在高VFI患者中，CDKN3、BCL6和CD44的表達均增強，均提示腫瘤預后不良；而高VFI患者的腫瘤中，趨化因子或其受體，包括Th1、T細胞系標志物（CD4, CD8）、T細胞受體（CD3, CD86）等，均顯著表達不足，提示T細胞募集或擴增受損，因此中心性肥胖使肺TME的免疫活性減弱，可能促進肺癌的生長和進展。
有意思的是，在檢驗基因庫中患者傳統的肥胖狀態指標，即BMI≥30與VFI關系的時候，研究人員發現，只有15%的高VFI病例會劃分為肥胖狀態（P=0.009）。在臨床實踐及研究中，僅將BMI作為身體多余脂肪測量的方法，可能有很大的缺陷及偏倚。
圖5 肥胖與腫瘤炎癥狀態和VFI的關系：圖A顯示三個炎癥簇內肥胖組分布的條形圖，肥胖與患者的炎癥狀態無顯著關系；圖B顯示肥胖組在VFI高和VFI低組中的分布，絕大多數VFI高患者被歸類為非肥胖
研究人員進一步用動物實驗來論證臨床數據的結論。
研究人員利用飲食誘導肥胖（die-induced obesity，DIO）小鼠對比正常飲食對照小鼠（normal diet-fed control mice，NORM），注射Lewis肺癌（LCC）細胞構建肺癌免疫活性模型，DIO肥胖小鼠的腫瘤增長速度更快體積更大，而且肺癌腫瘤負荷明顯增強，提示飲食誘導的肥胖促進了癌癥進展。
圖6 胖鼠的腫瘤更大更強更猛
肥胖還會削弱小鼠的抗肺癌免疫應答，研究人員使用多色流式細胞術，在DIO及NORM小鼠中剖析肥胖狀態對TME免疫細胞成分的影響，發現LLC腫瘤的白細胞浸潤在DIO小鼠中被顯著性抑制，且CD4+T細胞、CD8+T細胞等腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的數量在肥胖小鼠TME中均顯著減少。
圖7 CD4+、CD8+、TIL在肥胖小鼠中均顯著降低
同時在肥胖小鼠的腫瘤中，也發現Foxp3+ Treg、CD44等免疫抑制性細胞亞群的增多，研究人員用不同的小鼠腫瘤模型驗證肥胖相關的免疫功能障礙，在腫瘤轉錄組中還發現肥胖對小鼠腫瘤免疫途徑的干擾，包括增強抑制細胞的存在和功能以及效應細胞的缺乏，與對高VFI患者腫瘤的轉錄組特征的描述相一致。
綜合來看，這些臨床前和臨床證據表明，在中心性肥胖小鼠和患者中發現的不良預后，源于共同的生物學基礎，即肥胖介導的抗腫瘤免疫應答異常。因此，研讀這個研究可以更好地理解所謂的肥胖悖論。
總而言之，所謂的“肥胖悖論”可能也就是個謬論，該減的肥一直都逃不掉，盛夏當前，反正疫情也旅不了游了，不如一起健健身，減減肥？！管住嘴，邁開腿吧孩子們~~~
奇點上新
這次的課程，我們用10講系統梳理了晚期肺癌治療20年的風云變幻。細致盤點了靶向治療的最新進展，也全面展現了罕見靶點研究的勃勃生機。
當然免疫治療也是重中之重，我們會帶你再次洞察免疫治療的深層機制，深入免疫治療最前線，探討邁入無化療時代的治療選擇，一起見證輔助和新輔助治療開疆拓土的戰績。
除此之外，我們還會和你一起凝視紛繁復雜的生物標志物研究，探究免疫治療新靶點的無限潛力。
當然，深度不意味著晦澀，復雜不等同于繁復。我們竭盡全力將這些龐雜的知識點融匯成精湛的音頻課程，讓你聽得輕松、順暢，不頭大，讓這些知識快速整合到我們的認知體系，成為下一步進階的土壤。
說了半天，這么好的課程，原價只需39.9元，認證購買僅需9.9元，也就半杯奶茶的錢！既然看到這里了，就立刻掃描下方二維碼，購買收聽起來吧！
參考文獻:
【1】Lauby-Secretan B, Scoccianti C, Loomis D, et al. Body Fatness and Cancer--Viewpoint of the IARC Working Group. N Engl J Med. 2016;375(8):794-798. doi:10.1056/NEJMsr1606602
【2】Steele CB, Thomas CC, Henley SJ, et al. Vital Signs: Trends in Incidence of Cancers Associated with Overweight and Obesity - United States, 2005-2014. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2017;66(39):1052-1058. Published 2017 Oct 3. doi:10.15585/mmwr.mm6639e1
【3】Smith L, Brinton LA, Spitz MR, et al. Body mass index and risk of lung cancer among never, former, and current smokers. J Natl Cancer Inst. 2012;104(10):778-789. doi:10.1093/jnci/djs179
【4】Smith L, Brinton LA, Spitz MR, et al. Body mass index and risk of lung cancer among never, former, and current smokers. J Natl Cancer Inst. 2012;104(10):778-789. doi:10.1093/jnci/djs179
【5】Ten Haaf K, Jeon J, Tammem?gi MC, et al. Risk prediction models for selection of lung cancer screening candidates: A retrospective validation study [published correction appears in PLoS Med. 2020 Sep 25;17(9):e1003403]. PLoS Med. 2017;14(4):e1002277. Published 2017 Apr 4. doi:10.1371/journal.pmed.1002277
【6】Dahlberg SE, Schiller JH, Bonomi PB, et al. Body mass index and its association with clinical outcomes for advanced non-small-cell lung cancer patients enrolled on Eastern Cooperative Oncology Group clinical trials. J Thorac Oncol. 2013;8(9):1121-1127. doi:10.1097/JTO.0b013e31829cf942
【7】Cortellini A, Bersanelli M, Buti S, et al. A multicenter study of body mass index in cancer patients treated with anti-PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitors: when overweight becomes favorable. J Immunother Cancer. 2019;7(1):57. Published 2019 Feb 27. doi:10.1186/s40425-019-0527-y
【8】Barbi J, Patnaik SK, Pabla S, et al. Visceral Obesity Promotes Lung Cancer Progression-Toward Resolution of the Obesity Paradox in Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2021;16(8):1333-1348. doi:10.1016/j.jtho.2021.04.020
【9】Zhang C, Rexrode KM, van Dam RM, Li TY, Hu FB. Abdominal obesity and the risk of all-cause, cardiovascular, and cancer mortality: sixteen years of follow-up in US women. Circulation. 2008;117(13):1658-1667. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.107.739714
【10】Pabla S, Conroy JM, Nesline MK, et al. Proliferative potential and resistance to immune checkpoint blockade in lung cancer patients. J Immunother Cancer. 2019;7(1):27. Published 2019 Feb 1. doi:10.1186/s40425-019-0506-3
責任編輯丨譚碩
