作者簡介
冰球，美國耶魯大學臨床醫學博士（MD）和工商管理碩士（MBA）。現在美國排名前三的教學醫院做內科醫生和醫院管理。開有公眾號“冰球說醫”。
今年的流感異常兇猛，我在住院部就收進來了不少。比如一個健康的年輕女性，家里兩個孩子有感冒癥狀－孩子倒沒事，她因為高燒、昏厥住院。檢查結果出來是甲型流感。她被流感折磨得不輕：血壓低到70/40，吊了大量生理鹽水才把血壓維持正常，虛弱加惡心導致她無法進食，渾身疼痛要靠打嗎啡才能緩解，說看上去奄奄一息也不為過，很難想象罪魁禍首是再平常不過的流感病毒。
上星期還收了一個病人，連續腹瀉一個星期后來急癥科，發現嚴重脫水，腎臟也有損傷。唯一有疑點的歷史是之前因為牙齒痛吃了兩天阿莫西林。果不其然，檢查出來為艱難梭狀芽胞桿菌(C.diff) 感染（典型的教科書例子：用抗生素后感染C.diff）。
我本科專業學的是微生物和免疫學，當時要背重大疫情的歷史。比如1334年的大鼠疫流行（Plague），又叫“黑死病”（black death）, 讓歐洲人口只剩下原來的40%；比如1918年的西班牙流感(Spanish flu)，導致了全球5億人感染，估計5千萬到1億人死亡（當時世界人口約17億）。這些都讓我不禁對小小的微生物頗有畏懼之心。
人體是個小宇宙。而這個宇宙生態系統中數量最多的居民，不是含有我們人體DNA的細胞，而是微生物細胞——總量是人體細胞的10倍以上。
人類的進化也和微生物僅僅聯系在一起。比如人類細胞中線粒體，就被普遍認為是來源于寄生的細菌，在進化過程中與宿主細胞形成了共生關系。
事實上，當代人類微生物群系包括細菌，真菌，古菌，和病毒等，而其中它們最集中的居住地就是人體的腸道內。腸道內的微生物有自己的王國，它們被統稱為“腸道微生物群”(gut microbiota，又叫腸道微生物菌落)。 與身體其他部位的微生物相比，腸道微生物群的數目和總類是最多的。
下面我們就來說說“腸道微生物群”。
有人可能會覺得微生物在體內，當然是越少越好。其實不然。腸道微生物群與人類不僅是無害共存的共生關系，更是互惠互利的關系。
腸道微生物群如何建立？
腸道微生物群在嬰兒出生頭一兩年建立起來。新生兒腸道里的微生物群一般和母親的相似。成人的腸道微生物群要比嬰幼兒豐富，而嬰幼兒到兩三歲以后才會有類似成人的腸道微生物群。
腸道微生物群有什么作用？
比如，健康的腸道微生物群喜歡“吃“（發酵）某些人體無法消化的纖維，把它們發酵成人體能夠吸收的短鏈脂肪酸。腸道細菌在合成維生素B和維生素K等方面也有作用。
有研究估計人體吸收熱量的10%來自腸道微生物群。
哪些能夠破壞腸道微生物群的平衡？
很多外因會導致個體腸道微生物群的改變，其中包括飲食、生活習慣、藥物、和身體的健康狀態。下面只舉幾個例子。
比如研究發現，營養不良的兒童與健康兒童相比，腸道微生物的成熟程度和多樣性較差。而這些微生物群的變化可進一步導致營養不良，形成惡性循環。營養不良的兒童通常有更多潛在的致病性菌群，比如口腔和喉嚨中含有更多的酵母菌。
改變飲食習慣可能會導致腸道微生物組成和多樣性的變化。比如，最近有一個有趣的研究發現：吃含鹽量高的事物會引起腸道微生物群種類的變化，這可能與高血壓形成的機制有關 [1]。
這項在小鼠中的研究發現，高鹽飲食導致乳酸桿菌物種的減少，隨之特定的免疫細胞開始增多(Th -17，這種免疫細胞可促使許多自身免疫性疾病)，隨之小鼠的血壓開始升高。當研究人員把乳酸菌補充進小鼠飼料后，這些變化都被反轉了回去。研究人員隨后在12名健康志愿者中進行了同樣的為期兩周的試驗，得到了類似結果。
運動也會改變個人的腸道微生物群。有研究表明，經常運動的人的腸道微生物群種類和久坐的人不同 （如果運動員是瘦子，久坐的是胖子，那差別就更大了）[2]。
運動的人腸道微生物群中多有一類能夠生產短鏈脂肪酸的菌群，這些短鏈脂肪酸有助于減少腸道和身體其他部位的炎癥，防止胰島素抵抗的產生（胰島素抵抗是糖尿病的前兆）等。更有意思的事，在志愿者停止運動六周后，這些微生物的變化都消失了。
我們都知道運動的各項好處和減少身體的慢性炎癥，這個研究從理論上又打開了一個運動好處的原因：也許部分是腸道微生物群的功勞。
腸道微生物群與免疫系統的關系
這還需要從“衛生假說”說起。衛生假說指的是如果人在童年時因缺少接觸傳染源、人類微生物群、和寄生蟲等，那么免疫系統的正常發展會受到抑制，成年后過敏性疾病產生的概率就會增加。
這個假說最早由流行病學家David Strachan 在1989年提出，他認為20世紀急劇增加的哮喘和過敏性鼻炎與兒童病菌感染的減少有關。
2003年，微生物學家Grahm Rook 在“衛生假說”基礎上進一步提出“老朋友”假說：從達爾文主義進化的角度來看，人類與共生的微生物是互相依靠的“老朋友”，如果這些微生物群發展不全或產生破壞，人體的免疫系統就無法正常運行，疾病隨之產生。
越來越多的證據顯示，腸道微生物群與人體免疫系統有千絲萬縷的聯系，雖然很多還只是相關性的研究。比如有研究顯示腸道菌群中的不同細菌種類能夠驅使免疫系統選擇性地產生細胞因子：例如脆弱類桿菌（Bacteroides fragilis）和梭狀芽孢桿菌（Clostridia）物種能驅使抗炎反應，而一些分段的絲狀細菌會驅動炎性細胞因子的產生。為了不把這篇文章寫成學術論文，我就不一一闡述了。
下面只是腸道微生物群與各類疾病有關聯的冰山一角。這方面研究現在非常熱，相信隨著我們對腸道微生物群了解的增多，會有更深刻的理解。
腸道微生物群與感染
腸道微生物群可以和病原體競爭，防止致病細菌的感染，比如上面提到的導致腹瀉腹痛的艱難梭狀芽胞桿菌（C.diff）。
服用抗生素后，健康的腸道微生物群被破壞， 平時被健康腸道微生物群抑制的C.diff 就趁機出來大肆作怪。有些特別頑固的C.diff需要用“糞便移植”來治療－就是把健康人（一般是朝夕相處的家人，因為腸道微生物群的種類相似）的腸道細菌移到病人腸道內，來幫助恢復腸道微生物群的平衡。所以濫用抗生素是會有很大后果的——另一個更大的后果留在下篇說。
艱難梭狀芽胞桿菌（C.diff）
人類和致病微生物的斗爭是一個不斷打怪升級的過程。一方面，原來令人聞風喪膽的感染病，如肺結核、艾滋病等，已有很有效的療法。現在艾滋病人只要能夠得到有效治療，壽命與常人無異。另一方面，不斷變異的“超級細菌”越來越強大（很大一部分原因是被我們現有各類強大抗生素給“優勝劣汰”了下來）。比如簡單的尿道或呼吸道感染，臨床上很常見的是病人每感染治療一次，下次感染病原體的抗藥性就越強，直到最后沒有抗生素可用。
針對目前無藥可治的“超級細菌”，噬菌體療法（phage therapy）又開始熱了起來。噬菌體在20世紀初被發現后，曾有一段時間的研究熱潮，但隨著40年代抗生素的應用，噬菌體作為抗菌藥物的研究被停滯下來，直到近幾年才慢慢又開始引起了科學界的興趣。
噬菌體，顧名思義，是一類吃細菌的病毒。簡單地說，噬菌體把自己的病毒DNA注入細菌內，然后把細菌變成了自己的克隆工廠，最后通過裂解細菌、釋放子代噬菌體。道高一尺、魔高一丈，噬菌體在大自然中含量和種類豐富，是細菌的天敵。人們估測海水中70 ％的細菌都有噬菌體感染。噬菌體對細菌的針對性很強，不像抗生素那么廣譜。所以理論上用噬菌體來消滅病原體，可以避免對健康腸道菌群的損傷。
噬菌體侵入細菌
值得一提的是，目前噬菌體療法還處于早期的臨床試驗中,還沒有任何監管部門批準的療法。
（未完待續）
本文首發在“冰球說醫”。
1). Wilck N et al. Nature 2017. Nov 30.
2). Allen et al. Gut Microbes, 2017 Sep 22.
