本刊特稿
重視心血管疾病新危險因素高同型
半胱胺酸血癥的防治
趙連友
唐都醫院心血管內科
中國實用內科雜志，2015，35(4)：273-275
高血壓；同型半胱氨酸血癥； H 型高血壓
hypertension； homocysteinemia； H type hypertension
2002 年衛生部新聞辦公布中國高血壓控制率為 6.1%， 經過十多年的努力，目前約為 10%， 此控制率與歐美國家比較仍有明顯差距。我國高血壓控制率如此低下受多方面因素影響。近年來，國內外在高血壓基礎研究和臨床研究取得了一些重要成果。已公布的 2010 版中國高血壓防治指南包含眾多亮點。其中提出了一項新的心血管危險因素， 就是高同型半胱胺酸血癥。研究表明， 同型半胱胺酸 (Hcy) 與高血壓及心血管疾病關系十分密切。目前已引起了學術界高度重視[1]。
心血管病的中國現象
中國人群高血壓、高血脂、高血糖患病率分別為 18.8%、 3% 和 10%。 在美國，其患病率分別為 32%、 31% 和 24%， 我國明顯低于美國。而我國腦卒中患病率與冠心病患病率比較約為 6∶1， 美國約為 1∶1。 我國腦卒中患病率明顯高于美國， 而冠心病患病率明顯低于美國。文獻報道， 2002 年中國腦卒中發生率是美國的 212%。 近年來美國冠心病及腦卒中病死率逐年下降， 2005 年較 1950 年前者降低 211%， 后者降低 47%。 但在我國， 無論腦卒中及冠心病病死率均呈上升趨勢， 2005 年較 1985 年前者上升 138%， 后者上升 54%。流行病學資料顯示， 美國心臟病病死率為腦卒中的 4.5 倍；中國腦卒中病死率為冠心病的 2.6 倍[2-3]?？梢钥闯觯?/span> 美國和中國心腦血管事件發生趨勢有顯著不同。我國高血壓流行病學特點之一是腦卒中為高血壓重要的并發癥。 2008 年我國調查顯示: 腦卒中每年以 8.7% 速度增長[4]。
高血壓是腦卒中重要的危險因素， 70% 腦卒中是由于高血壓所致[5]。我們思考的問題是我國為什么高血壓、高血脂和高血糖患病率低于美國，但腦卒中患病率卻明顯的高于美國? 這是值得我們關注的問題， 這就是心血管病的中國現象。研究證實，我國人群 Hcy 濃度平均在 10 μmol/L 以上， 而美國人群 Hcy 濃度低于 10 μmol/L[4，6]。我國研究顯示， 當高血壓人群的 Hcy 水平得到控制后， 心腦血管疾病特別是腦卒中患病率明顯降低。文獻報道， 心血管風險度與 Hcy 水平呈正相關， Hcy 水平越高， 心血管風險越大[7]。由此可見， 心腦血管疾病的中國現象出現與高同型半胱胺酸血癥有關。
Hcy 與高血壓及心血管疾病
中國高血壓防治指南明確指出， 高 Hcy 是心血管疾病新的危險因素[1]。 2006 年美國 AHA 指出， Hcy 的濃度高于 10 μmol/L，稱為高 Hcy 血癥[6]。與西方國家膽固醇普遍增高不同， 我國人群中 Hcy 普遍增高。有研究觀察我國 635 例正常老年人 Hcy 平均為 11.6 μmol/L， 高血壓組 279 例， 其 Hcy 平均達到 13.7 μmol/L； 腦卒中組 Hcy 平均為 14.8 μmol/L； 冠心病患者組 Hcy 平均為 15.4 μmol/L。 可見，如伴有其他心血管危險因素時， 其 Hcy 的濃度會更高。此進一步提示高 Hcy 是心血管疾病危險因素。
其他研究表明， 高膽固醇、高Hcy、高血糖、高尿酸和高血壓這5種心血管危險因素相對危險度分別為 1.8、 2.2、 1.7、 2.0、 6.8[8]。 提示高 Hcy 的心腦血管危險度僅次于高血壓， 占第二位。我國學者對高血壓和不同濃度 Hcy 協同增加心腦事件風險的觀察研究 (39165 例研究)， 平均追蹤觀察 6.2 年。結果顯示， Hcy 小于 10 μmol/L、 Hcy 為 10~20 μmol/L 和 Hcy 大于 20 μmol/L 者， 心腦血管事件風險分別為 1、 2.2、 3.7； 而腦卒中死亡風險為 1、 3.9 和 5.7。 進一步說明高 Hcy 血癥是心腦血管的危險因素。有學者研究顯示， Hcy 水平與心腦血管事件風險成正相關。心腦血管病中國現象提示， 高 Hcy 可導致心腦血管疾病發生和發展，特別是高 Hcy 與高血壓及腦卒中關系更為密切。
有學者研究我國六大城市高血壓患者 Hcy 水平變化。結果表明， 男性患者 Hcy 增高者占 91%， 女性患者占 63%， 平均 75%[4]。此說明高血壓患者絕大多數并發高 Hcy， 也提示高血壓和高 Hcy 有密切關系。近年來有的學者提出一個全新的概念， 原發性高血壓患者伴有血漿 Hcy 增高者， 定為 H 型高血壓 (H-typehypertension)。 文獻報道， H 型高血壓是心腦血管疾病極高的危險因素。此型高血壓可增加心腦血管風險 28 倍， 明顯高于伴有吸煙和高膽固醇病史的高 Hcy 患者[8]。
臨床資料顯示， Hcy 水平與冠心病患者生存率密切相關。當 Hcy 小于 9.0 μmol/L 時， 生存率為 1； Hcy 9.0~14.9 μmol/L 時， 生存率為 0.9； Hcy 15.0~19.9 μmol/L 時， 生存率為 0.8； Hcy 大于 20.0 μmol/L 時， 生存率為 0.65[9]。 說明 Hcy 水平對冠心病病死率有著明顯的影響。我國學者進一步研究證實， 在觀察 Hcy 與冠脈病變范圍關系時， 發現 Hcy 水平越高， 冠狀動脈病變的范圍越大。此外，北京阜外醫院報道 1823 例初發腦卒中患者， 追蹤觀察 4.5 年。
結果顯示， 高 Hcy 患者心腦血管事件再發風險上升為 54%； 高 Hcy 尚能顯著地增加初發腦卒中患者腦卒中復發風險 74%， 故認為高 Hcy 是腦卒中復發的獨立的危險因素[6]。高 Hcy 血癥不僅導致心臟及腦血管病變發生和發展， 而且還證實高 Hcy 血癥對腎臟產生不良的影響。 Hoore 等研究指出， Hcy 是獨立于高血壓、糖尿病、腎功能障礙之外影響蛋白排泄的因素。在研究正常蛋白尿的 840 人中， 追蹤觀察 6 年， Hcy 19 μmol/L 比 9.1 μmol/L 的人微蛋白尿發生風險增加 5 倍。有人對比研究了正常人和慢性腎功能障礙患者 Hcy 水平的變化， 指出慢性腎功能衰竭的患者 Hcy 為2 4.4 μmol/L，而正常人 Hcy 為 7.4 μmol/L。 由此看出， 腎功能不全與 Hcy 水平增高也有密切的關系。
綜上， 高 Hcy 血癥可促使腦、心、腎和血管等靶器官的損害， 導致和促進心腦血管疾病發生和發展。故國內外學者均認為高 Hcy 是心腦血管疾病的危險因素。根據大量循證醫學證據， 2010 版中國高血壓防治指南確認高 Hcy 為心血管疾病危險因素。
Hcy 致高血壓及損害心腦血管的機制
近年來國內外研究表明， 高 Hcy 血癥引起靶器官損害作用機制與其氧化應激和內質網應激反應、血管平滑肌細胞增殖、機體凝血和纖溶之間平衡失調和動脈硬化有關[10]。
文獻報道， Hcy 水平增高可損害血管內皮細胞， 導致一氧化氮水平下降，內皮素水平上升， 其結果導致動脈血管壁彈性蛋白的水解增強，引起血管彈性及順應性下降。此外， 高 Hcy 血癥還可引起動脈血管平滑細胞增殖， 導致動脈血管壁增厚和血管彈性降低。由此產生動脈血管舒張功能下降， 最終導致動脈壁硬度增大， 血管外周阻力增加， 這也是引起高血壓原因之一， 特別是老年人收縮期高血壓發生的重要機制。研究表明， 75% 的高血壓患者伴有高 Hcy 血癥。其原因與去甲基四氫葉酸還原酶 (MTHFR) 活性下降有關。
有研究指出， MTHFR 的 C677T 位點有三個基因團: CT 雜合型、 CC 重合型和 TT 突變型。值得提出的是， TT 突變型可使 MTHFR活性下降， 導致 Hcy 轉化率降低， 最終引起 Hcy 的水平增高。 MTHFR 活性下降會導致 Hcy 轉化率降低。研究證實， 這與機體葉酸代謝障礙有關。研究表明，食物中的蛋氨酸經過甲基化代謝， 可產生 Hcy。 在正常情況下， 體內過多的 Hcy 可經過再甲基化， 其轉化為蛋氨酸， 但此過程必須有充足的甲基化四氫葉酸參與方能實現。此時可降低肌體內過多的 Hcy， 不產生高 Hcy 血癥。當機體缺乏葉酸時， 可影響 Hcy 的代謝， 則產生高 Hcy 血癥。
高 Hcy 血癥的治療對策
我國高血壓控制率較低， 其原因很多， 尤其與致高血壓的危險因素沒有得到有效控制有關。學術界十分重視抗高 Hcy 的治療。目前， 我國 75% 高血壓患者伴有高 Hcy 血癥， 已知葉酸可降低 Hcy 水平。因此， 人們設想采用雙重因素干預措施治療 H 型高血壓及防治心腦血管疾病。一方面應用降壓藥物控制血壓， 另一方面應用葉酸降低高同型半胱胺酸血癥。
關于葉酸防治 H 型高血壓及心腦血管疾病的效果問題一直被人們所關注。目前已有循證醫學證實， 葉酸確實有對其防治的效果。文獻報道， 在我國林縣 3318 例受試者， 每日補充葉酸 800 μg， 觀察 6 年， 治療組腦血管病病死率減少 37%。 還有報道， 執行強化葉酸的美國和加拿大，在 1999—2002 年， 腦卒中病死率每年分別下降 2.9% 和 5.4%， 但對照組未服用葉酸的國家英格蘭腦卒中病死率無變化[11]。提示葉酸強化措施可降低 Hcy， 使腦卒中病死率下降。 HOPE2 研究指出， 葉酸治療組腦卒中發生相對風險較安慰組降低25%。法國最新研究結果表明， 對 2501 例補充葉酸的人隨訪 4.7 年， 結果是降低 Hcy 治療組腦卒中相對危險較安慰劑組低 43%。
目前， 我國上市國家一類新藥馬來酸依那普利葉酸片就是根據雙重干預思路開發的新藥。有針對性的治療 H 型高血壓及防治心腦血管疾病。研究證實， ACEI 類藥物依那普利與葉酸組合的固定配方片劑即能降血壓， 又能降低 Hcy。 文獻報道， 依那普利葉酸片治療 H 型高血壓其臨床效果比單純應用依那普利降壓效果好， 前者降壓有效率為 65.1%， 后者為 45.8%。 因此， 不難看出 Hcy 與 ACEI 有密切關系， 其中硫化氫在中間起著重要作用。目前認為，采用雙重干預措施治療 H 型高血壓及防治心腦血管疾病有重要的臨床價值。我國在十二五期間已立項進一步重點研究此問題。
