編者按：胰島素抵抗和胰島素分泌不足是2型糖尿?。═2DM）主要病理生理因素。從空腹血糖、餐后血糖、HbA1c到TIR，評(píng)價(jià)T2DM血糖控制指標(biāo)日新月異，其中空腹血糖達(dá)標(biāo)對(duì)于患者近期和遠(yuǎn)期治療目標(biāo)實(shí)現(xiàn)至關(guān)重要。本文將溯本求源，回顧T2DM的發(fā)生發(fā)展過程；防微杜漸，探討空腹血糖控制達(dá)標(biāo)的近遠(yuǎn)期獲益；控糖有方，體驗(yàn)德谷胰島素在空腹血糖控制方面的突出療效。
追根溯源，胰島素抵抗與胰島β細(xì)胞功能衰竭是T2DM發(fā)生進(jìn)展根本原因胰島素抵抗是T2DM發(fā)生的始動(dòng)因素之一，涉及肝臟、骨骼肌、脂肪組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多個(gè)環(huán)節(jié)。其中，肝臟是胰島素抵抗的原發(fā)部位，發(fā)生在T2DM病程的極早期。肝臟胰島素抵抗導(dǎo)致肝糖輸出增加，空腹血糖升高。進(jìn)而產(chǎn)生的葡萄糖毒性引起的外周胰島素抵抗進(jìn)一步增加，胰腺代償性分泌更多胰島素以代償胰島素作用的不足。同時(shí)，高胰島素需求促使β細(xì)胞去分化，β細(xì)胞功能逐漸衰竭。胰島素分泌不足是T2DM發(fā)生的又一始動(dòng)因素。單純胰島素抵抗患者，血糖一般正常，只有當(dāng)胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性失代償，胰島素分泌明顯減少后，才出現(xiàn)顯性糖尿病。胰島素分泌不足中最先發(fā)生改變的是第一時(shí)相胰島素分泌不足，其分泌峰值延遲，進(jìn)一步體現(xiàn)為餐后血糖升高，胰島代償功能進(jìn)一步下降，從而導(dǎo)致血糖進(jìn)行性升高。而高糖毒性又進(jìn)一步加劇β細(xì)胞功能障礙。通過進(jìn)一步分析糖尿病發(fā)生進(jìn)展的5個(gè)階段，發(fā)現(xiàn)空腹血糖水平高的時(shí)候，對(duì)應(yīng)胰島素抵抗指標(biāo)——穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）相應(yīng)增高。即胰島素抵抗程度越高，胰島分泌功能越差，患者空腹血糖水平越高（圖1）。
圖1. T2DM發(fā)生發(fā)展的5個(gè)階段
正本清源，針對(duì)空腹血糖治療可為T2DM患者帶來近遠(yuǎn)期獲益對(duì)于新發(fā)糖尿病而言，由于高糖毒性存在導(dǎo)致β細(xì)胞功能發(fā)生障礙，并非存活的β細(xì)胞不足。當(dāng)前中外專家已在應(yīng)用胰島素強(qiáng)化治療恢復(fù)新發(fā)T2DM患者β細(xì)胞功能使其獲得較長時(shí)期疾病緩解的方面取得了豐碩成果并改變了糖尿病的臨床實(shí)踐，未來糖尿病治療應(yīng)圍繞“β細(xì)胞喚醒”進(jìn)行。當(dāng)空腹血糖＜5.6 mmol/L時(shí)，第一時(shí)相胰島素分泌可恢復(fù)正常，峰值后移問題解決，全天的血糖就會(huì)得以進(jìn)一步的改善。如此，胰島素β細(xì)胞得以“休息”。中山大學(xué)第一醫(yī)院李延兵教授團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜的多項(xiàng)臨床研究均證實(shí)，短程胰島素強(qiáng)化治療能減輕新診斷T2DM患者的胰島素抵抗，誘導(dǎo)β細(xì)胞功能顯著改善，并使超過一半的患者獲得無藥緩解[1]。新診斷血糖較高的T2DM患者應(yīng)采取強(qiáng)化胰島素治療使血糖完美達(dá)標(biāo)以重塑β細(xì)胞功能并在高血糖緩解后可進(jìn)一步改善胰島素敏感性（圖2）。圖2. 空腹血糖改善對(duì)糖尿病治療的意義
當(dāng)前指南和共識(shí)均推薦新診斷、病程短的T2DM患者應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的血糖控制，特別強(qiáng)調(diào)空腹血糖達(dá)標(biāo)?！吨袊鳷2DM防治指南（2017年版）》明確建議強(qiáng)調(diào)對(duì)于新診斷、年輕、無并發(fā)癥或合并癥的T2DM患者，應(yīng)及早進(jìn)行嚴(yán)格的血糖控制，以降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?！冻扇?型糖尿病臨床應(yīng)用中國專家指導(dǎo)建議》指出，對(duì)于病程較短、預(yù)期壽命較長、無嚴(yán)重并發(fā)癥或低血糖風(fēng)險(xiǎn)低的患者可設(shè)定較為嚴(yán)格的血糖控制目標(biāo)，HbA1c≤6.5%、FPG＜6.1mmol/L。早期給予T2DM患者強(qiáng)化降糖治療，減少高糖毒性，可使患者糖尿病緩解，減少遠(yuǎn)期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)?；赥2DM患者的大型研究UKPDS研究及10年長期隨訪結(jié)果顯示，早期強(qiáng)化干預(yù)可帶來“代謝記憶效應(yīng)”，其效應(yīng)使患者持續(xù)獲益[2]。最近對(duì)ACCORD研究的事后分析得出結(jié)論，強(qiáng)化治療可以延緩蛋白尿的發(fā)生。此外，一些眼部并發(fā)癥和神經(jīng)病變的測量表明血糖控制對(duì)微血管并發(fā)癥有潛在的積極作用[3]。 血糖管理應(yīng)該從多維度進(jìn)行，著眼于平穩(wěn)降糖、減少低血糖，做到有效性和安全性并重。大型隊(duì)列研究（The Diabetes & Aging Study）顯示，早期空腹血糖、HbA1c不穩(wěn)定會(huì)增加微血管事件風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)，強(qiáng)調(diào)長期平穩(wěn)控糖的重要性[4]。在改善空腹血糖方面，新型基礎(chǔ)胰島素類似物德谷胰島素作用時(shí)間持久、作用曲線平穩(wěn)、降糖療效日間變異性低、有效降低空腹高血糖并能減少低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，相比其他基礎(chǔ)胰島素，德谷胰島素在獲得良好空腹血糖控制的同時(shí)，其平均應(yīng)用總劑量更少。在歐洲多國開展的真實(shí)世界研究（EU-TREAT）[5]結(jié)果顯示患者由其他基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換為德谷胰島素治療6~12個(gè)月，其FPG進(jìn)一步降低1.5mmol/L，HbA1c進(jìn)一步下降0.5%。另一項(xiàng)針對(duì)口服藥治療后空腹血糖控制不佳患者的真實(shí)世界研究（TRUST）[6]結(jié)果顯示起始德谷胰島素治療12個(gè)月后，患者空腹血糖顯著降低3.6mmol/L，HbA1c顯著降低1.8%（圖3）。圖3. TRUST研究：德谷胰島素治療口服藥控制不佳患者，F(xiàn)PG與HbA1c獲得顯著降低
同時(shí)，在德谷胰島素的多項(xiàng)三期隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）中顯示，在調(diào)整胰島素劑量后，德谷胰島素的空腹血糖水平仍顯著優(yōu)于甘精胰島素，并且在嚴(yán)格的空腹目標(biāo)設(shè)定下，德谷胰島素的低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比甘精胰島素更低。BEGIN ONCE中國亞組分析進(jìn)一步證實(shí)，在口服藥控制不佳的患者中起用德谷胰島素治療26周后，相比甘精胰島素安全達(dá)標(biāo)率可提高10%[7]。在一項(xiàng)觀察口服藥失敗患者聯(lián)用基礎(chǔ)胰島素的研究中，相比甘精胰島素，德谷胰島素在取得與之相同的空腹血糖療效下，平均應(yīng)用劑量減少了20%（德谷胰島素：19 U; 0.28 U/kg VS. 甘精胰島素：24 U; 0.35 U/kg; 劑量平均比：0.8 ）[8]。
在2019年8月最新調(diào)整的國家醫(yī)保目錄當(dāng)中，德谷胰島素作為新型基礎(chǔ)胰島素類似物被納入其中，患者的藥物可及性和藥物經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)進(jìn)一步獲得改善，其必將在我國糖尿病防控事業(yè)中發(fā)揮更積極作用！追溯T2DM的發(fā)生發(fā)展歷程，針對(duì)胰島素抵抗與胰島β細(xì)胞功能衰竭的治療是關(guān)鍵，空腹血糖控制是其重要抓手?？崭寡堑玫搅己每刂瓶筛纳铺嵌拘裕謴?fù)β細(xì)胞功能，緩解胰島素抵抗，具有顯著的近期和遠(yuǎn)期獲益。從RCT到真實(shí)世界研究，德谷胰島素均被證實(shí)為改善空腹血糖及全面控糖的優(yōu)選且胰島素用量更省，患者出行一次取藥，可以用的更持久。隨著其進(jìn)入醫(yī)保目錄后的廣泛應(yīng)用，將助力廣大T2DM患者獲得理想的血糖控制！[1] Liu L, et al. J Diabetes Investig. 2018;9(4):908–916.
[2] Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008 Oct 9; 359(15):1577-89.
[3] Ismail-Beigi F, et al. Lancet. 2010 Aug 7; 376(9739):419-30.
[4] Laiteerapong N, et al. J Diabetes Complications. 2017;31(1):94–100.
[5] Siegmund T, et al. Diabetes Obes Metab. 2018 Mar;20(3):689-697.
[6] Kesavadev J, et al. Presented at the American Diabetes Association, 78th Scientific Sessions June 22-26, 2018
[7] Yiming Mu, et al. Chin J Intern Med 2017; 56: 660-666 .
[8] Onishi Y, et al. J Diabetes Investig. 2013 Nov 27;4(6):605-12.
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