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神經(jīng)母細(xì)胞瘤是兒童中的一種罕見(jiàn)的癌癥，嚴(yán)重影響著 5 歲以下兒童患者的生活。2015年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的Dinutuximab是一種嵌合單克隆抗體，其作用靶點(diǎn)為成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞表面的糖脂GD2，讓人體的免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤細(xì)胞，隨后白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞就會(huì)主動(dòng)攻擊靶向細(xì)胞。在治療前和治療中會(huì)注射GM-CSF，目的是為了提升患者體內(nèi)的免疫細(xì)胞數(shù)量，為免疫系統(tǒng)儲(chǔ)備“彈藥”。但是Dinutuximab是鼠源抗體（利用小鼠為宿主制備），會(huì)受到人體免疫系統(tǒng)的排斥，影響治療效果。為了解決這個(gè)問(wèn)題，研究人員又制造出了人源化的抗體--Hu3F8（人源的3F8抗體）。目前，人源的3F8抗體還沒(méi)有上市，處于臨床試驗(yàn)階段，此研究的主要目的確定hu3F8聯(lián)合粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子的最大耐受劑量。
人源化3F8抗GD2單克隆抗體聯(lián)合粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子治療耐藥性神經(jīng)母細(xì)胞瘤：1期臨床試驗(yàn)
重要性
人-鼠嵌合和鼠抗GD2抗體對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤具有活性，但研發(fā)中和抗體可能會(huì)減低療效。為了降低免疫原性，構(gòu)建了人源化的抗GD2抗體hu3F8。
目的
確定hu3F8聯(lián)合粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子的最大耐受劑量。
設(shè)計(jì)、設(shè)置和參與者
這項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)在一個(gè)轉(zhuǎn)診中心（Memorial Sloan Kettering癌癥中心，美國(guó)紐約）開(kāi)展，采用3+3的劑量爬坡設(shè)計(jì)。于2012年12月24日至2016年5月3日期間入組受試者，并隨訪(fǎng)和分析至2018年2月28日。入組標(biāo)準(zhǔn)包括：大于1歲、耐藥性或復(fù)發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤，不考慮既往治療的數(shù)量或類(lèi)型。所有57名受試者都滿(mǎn)足以上標(biāo)準(zhǔn)，并按照試驗(yàn)方案接受了治療，納入分析。
干預(yù)
如果患者中的抗人抗體（指人體免疫系統(tǒng)對(duì)人源的免疫球蛋白產(chǎn)生的抗體）持續(xù)陰性，治療周期為一個(gè)月。每個(gè)周期中，于周一、周三和周五給予hu3F8靜脈輸注30分鐘，輸注的5天前至輸注的最后一天期間每日皮下要給粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子。在第2個(gè)周期之后，將hu3F8的劑量增加至已證實(shí)安全的最高劑量水平。
主要結(jié)局和指標(biāo)
毒性、藥代動(dòng)力學(xué)、免疫原性和疾病緩解情況。
結(jié)果
在這57名患者中，有34名（60%）為男性，23名（40%）為女性（男女比為1.5），入組時(shí)的中位（范圍）年齡為6.8（2.4-31.3）歲，自首次化療以來(lái)的中位（范圍）時(shí)間為3.1（0.6-9.0）年。受試者接受試驗(yàn)治療的中位周期數(shù)為4（1-15）個(gè)。治療在門(mén)診進(jìn)行，出現(xiàn)了可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)病理性疼痛，但未出現(xiàn)非預(yù)期的毒性反應(yīng)。未確定最大耐受劑量。劑量遞增與血清水平增加有關(guān)，一直持續(xù)至9.6 mg/kg/周期（約為288 mg/m2）的劑量，這一劑量比標(biāo)準(zhǔn)劑量75 mg/m2/周期或100 mg/m2/周期的dinutuximab和m3F8高2.5倍以上。這57名患者中有5名（9%）患者在第1個(gè)周期之后出現(xiàn)抗人抗體陽(yáng)性，其中包括之前未接受過(guò)抗GD2抗體治療的10名患者中的1名（10%），以及之前接受1或2種抗GD2抗體治療的47名患者中的4名（9%）?？股窠?jīng)母細(xì)胞瘤的效果中包括較高劑量下的明顯緩解，以及雖然有復(fù)發(fā)史但仍可延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期。
結(jié)論和意義
這項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，hu3F8與適當(dāng)?shù)亩拘苑磻?yīng)、低免疫原性以及顯著的抗神經(jīng)母細(xì)胞瘤活性有關(guān)；目前正在開(kāi)展2期試驗(yàn)。
參考
Kushner BH, Cheung IY, Modak S, Basu EM, Roberts SS, Cheung N. Humanized 3F8 Anti-GD2 Monoclonal Antibody Dosing With Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor in Patients With Resistant NeuroblastomaA Phase 1 Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online September 20, 2018.
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