心對話丨2019 ESC血脂異常管理指南更新及熱點解讀
劉巍：首都醫科大學附屬北京安貞醫院，主任醫師，教授
今天有幸邀請到劉梅林教授和葉平教授做客'心對話'，共同討論、解讀2019年ESC血脂異常管理指南。
本次指南最重要的一處更新是進一步降低了LDL-C目標值，推薦更積極地對LDL-C進行干預。 ?、?對于極高危個體的一級和二級預防，建議LDL-C水平比基線降低≥50%，LDL-C水平<1.4 mmol/L。 ?、?對于ASCVD患者，如果在最大可耐受劑量他汀治療的基礎上，兩年內出現第2次血管事件，無論與第一次是否相同，將LDL-C降低至1.0 mmol/L以下可能是合理的。 ?、?對于高危、中危和低危患者，建議LDL-C目標值分別為<1.8 mmol/L、<2.6 mmol/L、<3.0 mmol/L。 首先請問葉平教授，您如何看待本次指南對LDL-C目標值的制定和調整，有什么考量和依據？ LDL-C是動脈粥樣硬化的致病性危險因素，不僅隨機對照試驗，而且基礎研究、遺傳學研究、臨床觀察及流行病學數據均一致提示，隨著LDL-C水平降低，心血管事件風險將進一步降低。
此次指南進一步降低LDL-C目標值，主要基于近幾年的循證醫學證據。孟德爾隨機化研究顯示，遺傳性低水平LDL-C者心血管疾病風險大幅降低。IMPROVE-IT研究顯示，與單純使用他汀相比，依折麥布聯合他汀治療可進一步降低LDL-C水平，心血管事件、主要終點事件等大幅降低。FOURIER、ODYSSEY Outcomes研究探討了大劑量他汀或最大耐受劑量他汀的基礎上加用PCSK9抑制劑的有效性和安全性，結果顯示隨著LDL-C水平降低，主要不良心血管事件風險顯著降低。 在此基礎上，新版ESC指南提出將極高危患者LDL-C水平控制在1.4 mmol/L以下，對于再次發生血管事件的ASCVD患者，將LDL-C降低至1.0 mmol/L以下。 LDL-C水平與心血管事件風險呈線性關系，目前尚未發現將LDL-C降低到一定水平以后患者不再獲益或出現不良事件。因此，膽固醇理論仍是防治ASCVD的基礎，LDL-C越低，心血管獲益越明顯。非常感謝葉平教授詳細講解LDL-C目標值進一步降低的原因，一是孟德爾遺傳學原因，二是豐富的循證依據。剛剛葉平教授指出，LDL-C目標值的制定與個體的風險等級呈線性關系。請問劉教授，如何對個體進行風險評估，進而制定相應的LDL-C靶目標？ ESC指南如此積極的LDL-C目標值背后，說明管理好血脂非常重要。既往ESC指南推薦使用SCORE評分進行風險評估，新指南仍然推薦使用，但其對年齡的限制更加寬泛，年齡上限為70歲，意味著SCORE評分系統適用于更多人。此外，在簡化評估流程方面，工作組做了較多工作。在患者危險分層方面，新指南細化了極高危人群分類，ASCVD、糖尿病、伴有危險因素的家族性高膽固醇血癥（FH）患者以及eGFR<ml/min·1.73m2均歸為極高危。高危人群的分類也有變化，例如LDL-C＞4.9 mmol/L歸為高危。冠脈鈣化評分＞100、頸動脈/股動脈斑塊的危險級別有所升高。
總體而言，在風險評估方面，應該遵循既往的評估思路，同時參考新引入的細化分層標準、個體化因素，進行綜合評估，制定患者的管理目標。非常感謝劉教授對風險評估的詳細解讀。剛剛劉教授提到了冠脈鈣化評分和血管超聲，請葉平教授詳細講解一下本次指南對這些無創影像學手段的推薦。 2018年AHA/ACC指南指出，對于中等風險的人群，在不確定是否需要接受降脂藥物時，可參考冠脈鈣化積分這一指標。對于冠脈鈣化積分較高的患者，其動脈粥樣硬化斑塊其實已經形成，未來心血管事件風險高于冠脈鈣化評分為0的患者，因此推薦冠脈鈣化積分用于患者的風險評估。
對于外周血管超聲，指南重點提及了頸動脈/股動脈斑塊。頸動脈/股動脈斑塊是動脈粥樣硬化性疾病的表現，在SCORE評分之外使用這一指標進行檢測，有助于明確患者是否需要接受降脂治療。 動脈粥樣硬化是漫長、漸進性的病理過程。在其變化過程中，頸動脈內膜中層增厚作為動脈粥樣硬化的亞臨床改變，是頸動脈粥樣硬化形成的重要指標。METEOR-China研究評價了瑞舒伐他汀20 mg對中國低危亞臨床動脈粥樣硬化人群頸動脈內膜中層厚度的影響，取得積極效果。其主要結果將于今年AHA年會上公布，相信將進一步豐富中國人群中動脈粥樣斑塊干預的相關證據。 感謝葉平教授的講述。冠脈鈣化積分和頸動脈/股動脈斑塊的問題在門診可能較為常見，葉平教授的講解具有重要意義。除了LDL-C外，指南也提及了非HDL-C、Lp(a)、ApoB等血脂指標，請劉梅林教授簡要介紹下。 LDL-C是中外幾乎所有指南的首要聚焦點。非HDL-C是通過計算得出的，其目標值往往在LDL-C的基礎上上調0.8 mmol/L。但在臨床實踐中，LDL-C水平達標后我們往往不太關注非HDL-C的水平，這一點應引起重視。
除此之外，指南對ApoB的推薦級別從IIa提高到 I 類，尤其對甘油三酯水平較高、糖尿病、肥胖、代謝綜合征或LDL-C水平非常低的人群，如果可以的話，其可替代LDL-C作為篩查、診斷和管理的主要指標，甚至可能優于非HDL-C。需要注意的是，這一建議的推薦級別雖為 I 類，但證據等級為C，因此還有待觀望。對于基層醫院而言，條件允許的情況下可以檢測ApoB，作為其他檢查的補充項，但如果條件有限，仍然建議優先考慮非HDL-C這一指標。 Lp(a)在本次指南中也得到了明確推薦。新指南建議，每個成年人一生中至少要進行一次Lp(a)檢測，以篩查出遺傳性Lp(a)極高水平的患者（IIa，C）。這一推薦的落地實施并不難，但現狀是能夠降低Lp(a)水平的藥物并不多，最有潛力的藥物可能是PCSK9抑制劑。這也是未來的奮斗目標。 在我國醫療資源相對不太均衡的國情下，強調Lp(a)、ApoB重要性的同時，應考慮基層醫院的現狀。不知葉平教授如何看待這一問題？ Lp(a)水平受遺傳因素的影響，與飲食等無關，因此，成人一生測量一次Lp(a)水平即可，ApoB可進行多次檢查。但是，考慮到ApoB檢測試劑的多樣性，以及非HDL-C指標的簡便性等多種因素，在經濟條件允許的情況下可以自由選擇檢查項目，如果經濟條件不允許，簡單計算非HDL-C水平也可。 兩位教授都是我國血脂指南制定的參與者，未來我國血脂指南是否會將LDL-C目標值降至1.4 mmol/L？是否也會將Lp(a)、ApoB納入 I 類推薦？ 目前美國指南也推薦極高危人群的LDL-C目標值是1.8 mmol/L，2016年我國血脂異常管理指南中LDL-C目標值1.8 mmol/L的制定來之不易，下調至1.4 mmol/L可能比較困難。對于部分超高危個體，可以考慮將LDL-C控制在1.4 mmol/L以下。我認為，如果患者經過積極的降脂治療，病情仍有進展，或者患者輕易即可降至1.4 mmol/L，可以考慮將這部分患者的LDL-C目標值規定為1.4 mmol/L。 相比于Lp(a)、ApoB，我更傾向于將非HDL-C納入較高級別的推薦，Lp(a)、ApoB可以作為輔助的參考指標。 非常同意劉教授的觀點。目前我們可能不會普遍將極高危人群的LDL-C目標值降至1.4 mmol/L，只是對于部分極高危人群，如積極降脂治療后病情仍然進展，或者既往心梗患者再發ACS、多支冠脈血管嚴重病變、多處動脈粥樣硬化病變、合并糖尿病等。
目前我國LDL-C目標值1.8 mmol/L的達標率仍然很低，他汀停藥率較高，如果盲目跟隨歐洲指南，可能不太符合國情。只是對于特別高危的人群，可以考慮將LDL-C降至1.4 mmol/L。 此次歐洲指南提出了LDL-C降至1.0 mmol/L的目標值，可能是基于近期公布的PCSK9抑制劑的相關證據。我國很多老年患者使用他汀或者聯合依折麥布時，往往比較容易達到1.4 mmol/L甚至更低的水平，以往總是擔心是否需要降低藥物劑量，根據歐洲指南的推薦，似乎藥物不減量是合理的，但仍值得商榷，需要經過專家層面的多次探討給出結論。 正如兩位教授所言，對于歐洲指南的更新，需要理智思考，不能盲目跟從。LDL-C目標值的進一步降低，需要借助新的治療策略或流程。請葉平教授介紹下指南關于降脂治療方面的更新。 新指南始終貫徹膽固醇理論，即無論使用何種藥物，只要能夠降低LDL-C即可產生心血管獲益。為了達到不同危險等級人群的LDL-C目標值，首先推薦使用高強度他汀或最大耐受劑量他汀，如果不能達標，加用依折麥布，由原來的IIa類推薦變為 I 類推薦。若在此基礎上仍不能達標，可以聯合使用PCSK9抑制劑。 歐洲指南強調高強度或最大耐受劑量他汀，但對于我國患者而言，沒有必要一定使用最大耐受劑量他汀?？紤]到亞洲人群對他汀的敏感性，從安全性和經濟性出發，我國指南推薦的主要降脂策略是中等強度他汀治療的基礎上，若LDL-C仍不達標，可聯合非他汀類藥物。 非他汀類藥物包括依折麥布和PCSK9抑制劑，但是他汀的基石地位仍然不可動搖。請問劉教授，如何看待他汀的不良反應？ 指南對他汀的不良反應，尤其是肌酸激酶（CK）升高，進行了詳細解讀，這里不再贅述。需要注意的一點是，所謂的不良反應是否確定與他汀相關。指南明確強調了他汀的總體安全性，所謂他汀引起的肌痛、肌病往往不是真實的，需要仔細排查。對于CK的管理，尚需更為細致、確定的標準，比如CK升高10倍以上者，停藥并采取相應的干預措施；CK升高6~10倍者，可降低劑量或更換藥物等。臨床中對于CK升高的現象還是應該保持警惕。
他汀在使用標準劑量下，對肝臟具有相當高的安全性，但是應關注膽紅素快速升高3倍以上的這部分患者。 此外，指南也探討了老年群體使用他汀的問題，如藥物相互作用、代謝問題等，腎功能差的人群可能更容易發生類似的不良反應。 還需要注意的一點是，指南強調與他汀聯合使用時，依折麥布推薦劑量為5~10 mg。臨床實踐中，建議依折麥布起始劑量為5 mg，然后視情況逐步加量。這一點也是出于安全性考慮，有利于更好地管理血脂。 非常感謝劉教授關于他汀安全性的詳細講解。除LDL-C外，指南對甘油三酯（TG）也有了更明確的推薦。很多患者同時存在LDL-C及TG水平升高，在接受一線藥物他汀治療后，若TG水平仍然較高，請問葉平教授，這種情況該如何進行管理？ 既往研究顯示，心血管風險越高的患者，合并高甘油三酯血癥（HTG）的比例就越高。此次指南對TG的關注度似乎有所提升。對于HTG患者，他汀仍是首選藥物，I 類推薦；如果使用他汀后，TG仍輕中度升高，推薦使用魚油，也就是n-3多不飽和脂肪酸（PUFAs）。REDUCE-IT研究顯示，高危、極高?；颊咴谒≈委煹幕A上服用大劑量ω-3脂肪酸，可減少25%首發心血管事件，絕對獲益非常明顯。
未來治療HTG的藥物值得期待。目前正在研究中的同類試驗還有STRENGTH--一項評價服用大劑量ω-3脂肪酸的隨機雙盲、安慰劑對照試驗，觀察在他汀的基礎上服用4 g/d的Epanova對高危人群的療效，將提供ω-3脂肪酸的更多證據。其中中國入組約700例患者，我們十分期待結果。 既往認為降低TG并無獲益，是因為研究設計存在缺陷，并未入選TG升高的患者。新指南明確將魚油治療HTG作為IIa類推薦，他汀治療基礎上TG仍然較高者聯合貝特類藥物作為IIb類推薦。 既往魚油降低TG的劑量為3~5 g，這一點是比較明確的，但目前的形勢是，隨著高純度EPA產品的問世，其降低TG、死亡率的特點受到諸多重視。未來ω-3脂肪酸相關研究在他汀不能覆蓋的領域，如降低TG、升高HDL-C等，將是研究熱點，尤其是ω-3脂肪酸與他汀聯用時不增加不良反應，而是增加治療效應。 很多醫生經常被患者問到是否需要購買保健品的問題，其實高純度ω-3不飽和脂肪酸對于HTG患者還是可以推薦的，對于降低整體TG水平，降低死亡率有一定獲益。 除了常規治療藥物，指南也提到了紅曲，一種純天然調脂藥物，具有降LDL-C的作用。指南引用了CCSPS研究--選擇天然調脂藥物血脂康膠囊作為試驗用藥，治療后受試者LDL-C在原有基礎上降低20%，冠脈事件風險降低45%。 此外，新指南也特別提到特殊人群的血脂異常管理，請劉教授談談高齡患者應如何進行管理？ 新指南建議，75歲以下老年人群符合他汀適應證時，應使用他汀進行一級預防，目標值應與普通人群一致。既往對于75歲以上人群，因為缺乏相關證據，沒有明確的推薦。此次指南引用了CTT關于老年人的薈萃分析，其結果證明LDL-C每降低1 mmol/L，心血管疾病風險降低21%。因此，對于75歲以上老年人群應用他汀進行一級預防，指南給出IIb類推薦。
無論是他汀，還是依折麥布、PCSK9抑制劑，老年患者的用藥安全性也是值得關注的話題。PCSK9抑制劑的長期安全性、在75歲以上人群中的數據仍然缺乏。老年患者是一個特殊的群體，隨著年齡的增加，本身LDL-C水平會降低，如何界定合適的降脂人群，積極穩妥地推動特殊人群的降脂治療非常重要。 謝謝劉教授。接下來請問葉平教授，您如何看待糖尿病患者的血脂管理問題？ 糖尿病是非常值得關注的群體，此次血脂指南和糖尿病管理指南均視其為心血管疾病的重要危險因素。指南特別關注了糖尿病病程的問題，重視并細化了糖尿病患者的危險分層，即根據患者是否合并危險因素、靶器官損害以及病程長短等，將患者分為極高?；蚋呶５炔煌瑢蛹?，制定相應的降脂目標值。這一點是我國血脂指南所欠缺的，我們并沒有將合并危險因素的糖尿病患者單獨進行細化分層。 對于不同危險等級的患者，總體治療策略是一致的，即他汀仍是首選藥物，如果血脂不能達標，聯合應用依折麥布或PCSK9抑制劑，以降低糖尿病患者心血管疾病風險。 糖尿病指南對血脂管理這部分的內容與血脂指南相同，危險分層、降脂目標值均與血脂指南保持一致。 血脂指南和糖尿病指南同時公布，且都涉及糖尿病患者的血脂管理內容，可見糖尿病這一群體的重要性，應視其為心血管病的等危癥，積極進行相應的管理。我國CCSPS研究對糖尿病亞組的分析顯示，血脂康可降低糖尿病患者死亡風險、冠心病事件風險。 非常感謝兩位教授參加今天的訪談，為我們詳細解讀了2019年ESC血脂異常管理指南的熱點問題。訪談的最后，請兩位教授分別展望我國在血脂管理方面的未來之路。 未來的工作應該包括以下幾個方面：① 盡管SCORE評分在許多國家應用，仍期待制定符合我國人群特點的特異性評分系統；② 冠脈鈣化評分和基于超聲的動脈斑塊負荷檢查，需要硬終點研究；③ 指南強調了非HDL-C、Lp(a)及ApoB指標的應用，但在我國仍需要進一步的深入研究；④ 未來我國應開展更多關于老年人群（75歲以上）的隨機對照臨床研究；⑤ 期待未來發現更多類似血脂康、針對我國人群的降脂藥物。 歐洲血脂指南的公布，帶給我們幾點思考。首先，我們該怎么辦，我們是否準備好了。歐洲指南將所有人群的LDL-C目標值整體下調，我們也面臨著較大的挑戰。膽固醇越低越好的理念不再是一句空話，應該思考如何落地實施。
其次，我國降脂藥物使用率、血脂達標率均較低，這種形勢下我們面臨著較大的壓力，該如何治療？未來應堅持他汀的基石地位不動搖，但聯合用藥將是大勢所趨。 最后，如何在保證療效的前提下，提升我國患者的用藥依從性也是值得思考的問題。需要醫生對患者做好宣傳和教育工作，同時媒體應做好'正能量'宣傳，不要盲目'黑化'他汀。 感謝兩位教授針對ESC血脂指南提出了很多值得深思的問題，謝謝大家，下期再見！
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