miRNAs是短小的非編碼分子，表達在不同的組織上，用來調(diào)節(jié)不同基因的轉(zhuǎn)錄。它們的作用具有高度專一性。在不同類型的疾病中，如癌癥、胚胎發(fā)育、器官形成、心血管疾病、關(guān)節(jié)炎等，都可以觀察到特定miRNAs的上調(diào)或下調(diào)。這表明miRNAs可用于潛在的生物標記或相關(guān)疾病的治療劑。
MiRNAs是一類非編碼的、進化守恒的RNA分子，它可以調(diào)節(jié)其它基因的轉(zhuǎn)錄。MiRNA，通常為21-24個核苷酸，能夠精細調(diào)控多樣化的生理學(xué)及病理學(xué)過程，包括細胞擴散，細胞變異，細胞死亡和致癌作用，以及血管的生成和造血。通常會通過局部的堿基配對來辨認靶標分子mRNA的3’UTR區(qū)，然后導(dǎo)致其降解或翻譯的抑制。由于部分互補結(jié)合，一個單獨的miRNA能夠針對多個mRNA，這意味著在預(yù)測一個新的miRNA目標基因時有一定難度。因此，由于目標mRNA不同的表現(xiàn)能力，一個單獨的miRNA能夠在多種細胞種類中顯現(xiàn)中特別的作用。同時，miRNA在不同細胞種類中反應(yīng)各不相同，miRNA的選擇被定義為組織類，細胞類和特定條件類，這意味著miRNA的調(diào)控更加復(fù)雜 。
MicroRNA-155與動脈粥樣硬化
動脈粥樣硬化廣泛地被認為與動脈血管壁長期的脂質(zhì)應(yīng)激炎癥反應(yīng)相關(guān)，同時也反映出血液動脈壓力及血脂的異常。動脈粥樣硬化相關(guān)細胞的功能紊亂以及浸潤性炎性細胞增生在動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展過程中產(chǎn)生著復(fù)雜的相互影響。盡管近幾年有諸多重大進步，動脈粥樣硬化中炎癥調(diào)控的詳細機理尚未得到充分闡釋。研究證據(jù)顯示，miRNA在對基因表達的生理學(xué)控制中，以及在心血管相關(guān)的疾病的發(fā)病原理中扮演著至關(guān)重要的角色。MiR-155在體外可調(diào)控不同細胞種類中炎癥的基因表達，在體內(nèi)也可以對動脈硬化產(chǎn)生影響。然而，MiR-155在動脈粥樣硬化疾病中似乎扮演著一個相互矛盾的角色。同時，MiR-155在動脈粥樣硬化診斷和治療的過程中具有潛在的生物標志物和治療目標的作用。
在全球范圍內(nèi)，動脈粥樣硬化的并發(fā)癥，例如冠心病和腦血管病，是死亡和疾病最廣泛的原因。動脈粥樣硬化的病理變化包括內(nèi)膜增厚，泡沫細胞堆積，細胞外脂質(zhì)及纖維組織的沉積。近幾十年來，引人關(guān)注的證據(jù)表明炎癥調(diào)控在動脈粥樣硬化初期損傷到末期血栓性并發(fā)癥所有階段中的根本性作用。內(nèi)皮細胞（EC）、血管平滑肌細胞（VSMC）、單核細胞/巨噬細胞、樹枝狀細胞（DC）等會經(jīng)歷顯著的外形及功能性改變。這些細胞產(chǎn)生復(fù)雜的相互作用，引發(fā)一系列動脈硬化作用，包括動脈硬化疾病中的粘附分子表達，免疫分子分泌，白血球變異和激活，以及血管平滑肌細胞的轉(zhuǎn)移。同時，免疫反應(yīng)被認為是動脈粥樣硬化的主要促成因素，由非特異性免疫系統(tǒng)（單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞和樹枝突狀細胞）和特異性免疫系統(tǒng)（淋巴細胞）所調(diào)控。總的來說，動脈硬化被定性為長期的免疫炎癥性紊亂，并集結(jié)了多種細胞類型和多樣化的炎癥前期物質(zhì)。MiRNAs近期已被證實為體外體內(nèi)諸多與動脈粥樣硬化發(fā)病原理的連鎖效應(yīng)中重要的影響因素。MiRNA在病人和動物的動脈硬化病例中的表達已得到確認，這再次表明miRNAs在疾病形成過程中關(guān)鍵的調(diào)控作用。與此同時，以miRNA為目標的治療策略可在動脈粥樣硬化的治療與預(yù)防方面開啟新的視角。MiR-155，一種典型的多功能miRNA近期已開始在動脈粥樣硬化中扮演至關(guān)重要的角色。本文的主要目的是總結(jié)miR-155與多種細胞種類的動脈硬化發(fā)病原理相關(guān)的血管炎癥中潛在的作用。
自從miR-155被認為一種典型的能針對不同基因起作用調(diào)控多種生物途徑的miRNA后, 對于miR-155在人類疾病中作用的更進一步理解便開始萌芽[19]。MiR-155無所不在，它不僅存在于許多造血細胞種類中，還存在于人類繁殖組織，纖維母細胞、上皮組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。2005年， miR-155被認定來自于非編碼RNA，該RNA來自于在21號染色體上的BIC。BIC在雞，老鼠，人類中的發(fā)現(xiàn)正意味著miR-155的進化保守性。越來越多的研究證據(jù)表明miR-155在造血系統(tǒng)變異，免疫反應(yīng)，炎癥和心血管功能方面的重要作用。但對于miR-155在動脈硬化調(diào)控影響上的認識還不夠。因此，有理由相信將有許多miR-155在動脈硬化上的新功能在近期被發(fā)現(xiàn)。
內(nèi)皮細胞炎癥在動脈硬化的形成和發(fā)展過程中扮演著關(guān)鍵角色。在動脈粥樣硬化中，活躍的內(nèi)皮細胞會吸引附著在內(nèi)皮組織上的單核/巨噬細胞，從而通過血管壁進行移位。內(nèi)皮細胞 Ang II 受體1 (AGTR1)屬于內(nèi)皮細胞中最早被確認的miR-155的靶標分子之一，其配體Ang II被認為是內(nèi)皮炎癥和心血管功能疾病中重要的調(diào)節(jié)體。MiR-155是一種內(nèi)皮組織豐富的miRNA, AGTR1和miR-155在內(nèi)皮組織和血管平滑肌細胞中共同表達，同時miR-155通過抑制翻譯降低AGTR1的表達。
在AGTR1的3’UTR中有一個SNP序列很長時間以來都與心血管疾病相關(guān)聯(lián)。該SNP的出現(xiàn)打亂了一個miR-155的靶標種子區(qū)域，降低了miR-155在AGTR1的3’UTR中與調(diào)控位點互動的能力。這樣miR-155對AGTR1調(diào)控表現(xiàn)的控制能力就被弱化，因此，Ang II病理學(xué)生物活動得到加強。
細胞粘附實驗證明miR-155的過度表達有效地損害了T 細胞對Ang II 激活內(nèi)皮細胞的粘附能力。此外，miR-155抑制了人類靜脈內(nèi)皮細胞（HUVECs）的遷移。ETS-1是對動脈硬化，血管再造，炎癥的重要因素，它被認為是miR-155另外一個目標。ETS-1、VCAM-1、MCP-1以及FLT1都被miR-155的過度表達所抑制，而它們都由Ang II的刺激而產(chǎn)生。因此，miR-155可以通過AGTR1 和ETS-1來調(diào)控內(nèi)皮組織炎癥。此外，為了應(yīng)對幽門螺桿菌感染，miR-155需要NF-KB和AP-1途徑的激活，然后miR-155又可以壓制NF-KB和AP-1途徑中相關(guān)的目標基因。
作為動脈粥樣硬化中對過度脂質(zhì)的反應(yīng)，單核/巨噬細胞使得血管炎癥長期存在。單核細胞的聚集包含了對活躍內(nèi)皮細胞的附著和移位進入至血管內(nèi)膜，這是被粘附的分子和趨化因子所控制的。巨噬細胞不同于聚集的單核細胞，它在血管壁有很多分布，它們在粥樣硬化病變中吞噬經(jīng)修飾的脂質(zhì)。同時，單核細胞的促炎物質(zhì)被一個名為Ly6C的生化標志所識別，通過表達促炎的細胞因子和其他調(diào)控分子傳播炎癥。MiR-155在動脈粥樣硬化斑和巨噬細胞中表達，同時它也被氧化的LDL(oxLDL)所誘導(dǎo)。針對miR-155在單核細胞，巨噬細胞影響作用的體外調(diào)查發(fā)現(xiàn)了miR-155扮演著一個相沖突的角色。近期，兩項連續(xù)的研究表明miR-155與通過不同的信號路徑被氧化的LDL誘發(fā)的炎癥的負性反應(yīng)調(diào)控有關(guān)。在一項研究中，清道夫受體被發(fā)現(xiàn)受到miR-155的抑制，從而使脂質(zhì)占領(lǐng)了上風(fēng)。這些清道夫受體在oxLDL誘導(dǎo)的THP-1細胞中至關(guān)重要。另外一項研究表明，miR-155抑制了一些粘附分子（VCAM- 1和細胞粘黏分子1，ICAM-1）和趨化因子（CCR21、CCR7、CCL19）的表達。此外，同一研究團隊發(fā)現(xiàn)了分泌粒蛋白II (SCG2)，這是一種關(guān)鍵的AP-1調(diào)控蛋白和直接的血管生成細胞因子，是miR-155的直接目標。該研究團隊還注意到，SCG2另外一種由miR-155導(dǎo)致的表達引發(fā)了該反應(yīng)中一些粘附分子的改變（VCAM-1 和 ICAM-1）。髓系細胞分化因子88（MyD88）可通過Toll樣受體（TLRs）活躍地發(fā)出信號，已被報道成為miR-155在幽門螺桿菌感染中的另一個直接靶標。類似的，oxLDL誘導(dǎo)的miR-155表達，能夠通過減弱動脈硬化中MyD88及NF-KB的活性來降低很多細胞因子的分泌（TNF，IL-6和IL-8）。因此，miR-155能在體外負性調(diào)節(jié)oxLDL激活的單核/巨噬細胞，主要通過下調(diào)促炎癥分子的分泌。然而，miR-155在體外實驗中的一個相互沖突的作用也被注意到。MiR-155通過抑制B細胞/淋巴瘤6(Bcl6)，一種抵消NF-KB途徑的抗炎轉(zhuǎn)錄因子來調(diào)節(jié)在單核細胞/巨噬細胞中的促炎癥反應(yīng)。這些結(jié)果預(yù)示著miR-155具有促動脈粥樣硬化的作用，Bcl6就是影響因素之一。
JNK抑制劑可降低miR-155在巨噬細胞中的反應(yīng)，miR-155激活或許與JNK途徑相關(guān)。同時，絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑也部分介入到miR-155在巨噬細胞中的調(diào)控。目前，miR-155在動脈粥樣硬化中反應(yīng)的原理仍然沒有得到精確的闡釋。
動脈粥樣硬化是一種長期脂質(zhì)刺激誘發(fā)血管壁炎癥反應(yīng)的病理現(xiàn)象。炎癥在調(diào)控動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用。作為一種典型的多功能miRNA，miR-155以一種新的調(diào)控體形態(tài)出現(xiàn)，并對動脈粥樣硬化中的炎癥信號通路產(chǎn)生影響。研究表明，miR-155 的影響不僅僅只產(chǎn)生在內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞上，還作用于浸潤性巨噬細胞，樹狀突細胞，淋巴細胞，中性粒細胞，因此它對體外不同細胞種類的基因表現(xiàn)的調(diào)控起著關(guān)鍵作用，也影響著體內(nèi)動脈粥樣化的形成。與此同時，在動脈硬化針對和治療方面，miR-155也被列為潛在的新疾病生物標志物和治療目標。然而，相互沖突的研究結(jié)果也預(yù)示著miR-155的調(diào)節(jié)管控在疾病樣本中的復(fù)雜性。同時值得注意的是，目前對于miR-155在動脈粥樣硬化中調(diào)控作用的理解大多集中于其對目標基因的掌控，而不是作為一個整體在炎癥信號中的作用。特別值得一提的是，對于miR-155具體的反應(yīng)機制尚未明確。同時，未來的體內(nèi)研究將被要求對miR-155在動脈粥樣硬化和動物疾病樣本的不同階段所扮演的角色進行闡釋說明。
microRNA-155與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎
MiR-155的表達可以在許多自身免疫性疾病如多發(fā)性硬化、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和全身性紅斑狼瘡中觀察到。此外，它充當著以特定miRNAs為目標的免疫細胞潛在調(diào)節(jié)器的作用。由于免疫細胞在人體自身免疫病發(fā)病機理中起到重要作用，miR-155可能會是一個不錯的治療靶點。
miR-155以兩種方式獨自控制著自身免疫性破壞性關(guān)節(jié)炎：它抑制了反應(yīng)性T細胞和B細胞的復(fù)制，控制并對局部骨破壞的發(fā)展做出反應(yīng)。因此，這些類型的相互作用使其成為了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的新靶點。一般來說，miRNAs-146和miR-155會被促炎因素刺激，如TNF-α、Toll樣受體（TLRs）、內(nèi)毒素、Pam3CSK4和白介素-1（IL-1），通過轉(zhuǎn)錄因子的活化作用如MAP激酶所誘發(fā)。miR-155同樣可以調(diào)節(jié)Th1細胞，并向性調(diào)節(jié)腫瘤壞死m(xù)iRNAs。人們還通過轉(zhuǎn)基因小鼠對此進行過研究，表明miR-155通過控制異源人工授精中介myc-IgH的轉(zhuǎn)位過程來成為B細胞形成的重要調(diào)節(jié)器。
miR-155靶向調(diào)節(jié)TNF-α的產(chǎn)生，這是首個包含在炎癥性疾病發(fā)病機理中的細胞因子。這使其在治療類似疾病方面成為了潛在的治療靶點。
靶向調(diào)節(jié)TNF-α以及通過miR-155提升的TNF-α水平可與關(guān)節(jié)腔液聯(lián)系在一起，因此，可以得出這樣的結(jié)論，該種miRNAs水平的上升可能是導(dǎo)致疾病發(fā)生發(fā)展的機理。miR-155也在許多生物活性的調(diào)節(jié)中起作用。最初人們發(fā)現(xiàn)miR-155在癌癥和腫瘤性疾病、造血作用的調(diào)解和免疫體系中起作用 。人們還發(fā)現(xiàn)miR-155可以被結(jié)腸中的CD4 T細胞所誘發(fā)。
miR-155在自身免疫中作用重大。在造血區(qū)間中，它能促進炎性T細胞的發(fā)展。它還在細胞因子產(chǎn)生（IL-6, IL-17 和IL-22）以及局部骨質(zhì)破壞中起作用。對基因敲除小鼠的實驗表明miR-155的缺失會造成受損的記憶反應(yīng)，這表明miR-155可以調(diào)節(jié)記憶B細胞的復(fù)制。
miR-155可以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。活性B和T細胞以及活性巨噬細胞可高表達miR-155。它的表達還與B細胞惡性腫瘤相關(guān)。同時，該信息表明miR-155能在B淋巴細胞、T淋巴細胞和樹突細胞中正常起作用。
有研究顯示，在實驗性自身免疫性腦脊髓炎中，miR-155在CD4 T細胞中的表達出現(xiàn)了上調(diào)。此外，miR-155基因敲除小鼠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)顯示出較少的炎癥，并減少了疾病的嚴重性，這可能是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中Th1細胞和Th17細胞的減少、c反應(yīng)蛋白、抗核抗體以及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的血清類風(fēng)濕因子有關(guān)。但是由于其穩(wěn)定性及在多組織中的表達，miRNAs可以作為生物標記來使用，并且它們還能發(fā)揮外周淋巴器官的作用。科學(xué)家們從這些實驗中認為miRNAs是多發(fā)性硬化中治療性干預(yù)的新靶點 。
一般而言，miRNAs可以通過調(diào)節(jié)分子感受器通路來調(diào)節(jié)病理過程。干擾miRNAs對相關(guān)疾病活性的影響將促進未來的治療干預(yù)措施發(fā)展。
miRNAs被發(fā)現(xiàn)存在于干生物液體中，如精液、唾液、陰道分泌物和月經(jīng)血中。人們還發(fā)現(xiàn)，在血漿中，miRNAs有內(nèi)生核糖核酸酶活性的保護，并且足夠穩(wěn)定，在20-25℃下放置24小時不會降解，并能儲存在-20℃的條件下存放足足7天，因此它能作為生物標記來使用。
人們使用多重檢驗來診斷自身免疫性疾病，如電腦斷層掃描、X射線、電子自旋共振，白血細胞很容易鎖定。此外，以miRNAs為基礎(chǔ)的基因治療方法同樣可以用于治療自身免疫病。未來仍然需要進一步研究來深入的探索它們作為治療方法的作用。
miRNAs可以調(diào)節(jié)免疫源性的炎癥反應(yīng)。因此，炎癥可能會改變類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)miRNAs的水平。在炎癥過程中，Toll樣受體的上調(diào)發(fā)生在miRNAs調(diào)控途徑中。反轉(zhuǎn)錄酶-聚合酶鏈鎖反應(yīng)和微陣列分析表明包括hsa-miR-155在內(nèi)的12個miRNAs類似的表達水平。
與患有骨關(guān)節(jié)炎的患者相比，對腫瘤壞死因子處理過的滑膜成纖維細胞的微陣列分析表現(xiàn)出miR-155的顯著上調(diào)。人們還分析出miR-155的表達可以由腫瘤壞死因子、白細胞介素-1、脂多糖、多形核白細胞(I–C)和細菌脂蛋白所誘發(fā)。miR-155在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜組織上的表達比骨關(guān)節(jié)炎滑膜組織的要高。
人們研究發(fā)現(xiàn)如果miR-155在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)滑膜成纖維細胞上的表達更高，它能通過TOLL樣受體配體和細胞因子來抑制基質(zhì)金屬蛋白酶3和基質(zhì)金屬蛋白酶1的表達，這可能會導(dǎo)致聯(lián)結(jié)組織的破壞。與單核細胞相比，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)的關(guān)節(jié)液中觀察到的miR-155水平更高。此外，另一項研究表明，與正常人體內(nèi)的外周單個核細胞相比，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎外周單個核細胞顯示出更高的miR-155表達。
在關(guān)節(jié)炎患者滑液巨噬細胞中，人們觀察到隨著miR-155表達的提高，Src同源結(jié)構(gòu)域內(nèi)含有的兩種肌醇磷酸酯酶-1（它是炎癥的抑制劑）的表達出現(xiàn)了下調(diào)，且促炎性細胞因子如IL-6（自體反應(yīng)Th17細胞發(fā)展的誘導(dǎo)物）的表達也出現(xiàn)了下調(diào)。IL-6和TNF-α 均是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效臨床治療目標。此外，人們還觀察到，miR-155基因敲除小鼠顯示出腫瘤壞死因子-a和其它趨化因子水平的降低，并對膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎有抵抗力，因此miR-155可以作為關(guān)節(jié)炎的治療靶點。但是在探究這些不同細胞通路中的miRNAs作為治療方法的效果之前，未來還需要進一步的研究來探究它們是如何起作用的。
Iain McInnes和他的同事們的研究指出miR-155在抗原依賴性關(guān)節(jié)炎和細胞因子-驅(qū)動聯(lián)結(jié)炎癥中起到重要作用。因此，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中異常的細胞因子表達可能會受到目標miR-155的阻礙。體外研究和小鼠研究表明中和miR-155可以有助于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。
佛羅里達大學(xué)的研究者最近發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)血液單個核細胞特定的miRNAs上調(diào)可以作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷和治療反應(yīng)的潛在標志物。他們測量了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者和健康對照者體內(nèi)不同miRNAs的表達情況。健康對照者體內(nèi)miRNAs-146a、miR-155、miRNAs-132和miRNAs-16的表達是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的1.8到2.6倍。Joanna Stanczyk在2008年通過實時聚合酶鏈反應(yīng)發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)滑膜成纖維細胞和滑膜組織上miR-155的上調(diào)。因此，這些類型的研究表明miR-155是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的新靶點。
綜上所述，miR-155可望成為一些炎性疾病的新的生物學(xué)標志及治療新靶點，但還需要更多更深入的研究。
2016/7/28 21:54:56 訪問數(shù)：557
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