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類器官是體外產生的微型版和簡化版器官，可以模擬對應器官的關鍵功能、結構和生物學復雜性，具有自我更新和分化能力。由于類器官對真實器官的高度模擬能力，其在基礎研究和臨床應用中都顯示出巨大的潛力，可以被應用于藥物的發現、開發，精準診療以及潛在的再生醫學應用上。
類器官來源于誘導多能干細胞 ( iPSC ) 或組織源性細胞 ( TDC ) ，包括正常干 / 祖細胞、分化細胞和癌細胞。與傳統的二維培養物和動物模型相比，類器官培養物能夠在模型中實現患者特異性，同時在體外重現體內組織樣結構和功能。在模型復雜度和成本上，類器官介于 2D 細胞培養和動物模型之間，更易于操作和生物學研究，研究人員可以依據類器官進行準確的藥物毒性測試和臨床前研究。
圖表 1：2D 細胞培養、3D 類器官與 PDX 動物模型的比較
來源：《Three-Dimensional CultureSystems in Gastric Cancer Research》，MDPI
TDC 類器官
從類器官模型的構建來看，來源于組織源性細胞 ( TDC ) 類器官目前的應用領域前沿主要集中在生物學研究以及其衍生出的疾病模型構建和藥物發現、篩選上，其近年來在生物學研究中獲得了極大的關注，特別是在對精準診療需求日益旺盛的癌癥領域。
由于二維結構的細胞培養在癌癥研究中無法準確的概括癌癥的復雜性、生物學特征以及耐藥機制，不能準確的代表體內腫瘤，在體外癌癥建模和藥物篩選中有較大的局限性。而人源異種移植的動物模型盡管能較好的再現人類腫瘤的生物學特征，且能夠展現特異性腫瘤進化的能力，但其使用起來極其耗時且昂貴。因此，腫瘤類器官能夠補充當前癌癥模型的缺點，在反映實際患者癌癥的生理特征的同時擁有高效為臨床前藥物發現和篩選賦能的潛力。
類器官在基礎研究和臨床應用中都顯示出巨大的應用潛力，但在實際的臨床應用中仍面臨一系列挑戰，如組織的獲取、過長的構建周期等等。
從組織獲取的角度來說，來源于組織源性細胞 ( TDC ) 的類器官是根據手術切除的組織、活檢組織或根據循環腫瘤細胞建立的。對于已經形成了轉移性病灶的腫瘤患者，轉移的腫瘤細胞往往獲得了新的基因組特征，以允許其與原始組織分離，進入血管系統來定位到新的組織以形成轉移性病灶，所以類器官的組織源不能僅限于原發性腫瘤，更理想的辦法是從原發腫瘤和所有轉移部位獲取組織以反映腫瘤的真實異質性。
相比于對原發腫瘤的手術切除，依據對轉移部位的活檢而構建的腫瘤類器官由于細胞無法足夠快地適應體外環境，會因為較低的增殖和擴增率而無法為轉移部位腫瘤類器官的建立提供足夠的起始材料，更理想的辦法還是要依賴于手術切除，但常見的轉移部位通常涉及原發腫瘤附近的淋巴結和器官，包括肝、肺、腦等，針對所有轉移部位的手術切除不具備現實性。
從類器官的構建周期來看，盡管相比于動物模型 4-8 個月的培養周期，類器官可以在 4 周左右的時間便可完成構建，但在腫瘤的高速進展背景下，對于病患（特別是已經發生癌癥轉移的病患）來說 4 周的治療延誤就可能極大的增加其死亡率，想實時的通過類器官監控病患腫瘤的進展過程在時間窗口上是極為狹窄的。
除此之外，由于缺乏血管的形成，類器官所構建的最大尺寸取決于氧氣和營養物質在類器官內擴散的最大距離，而腫瘤大小是用來評判預后的一個重要指標，更大尺寸的腫瘤通常與轉移風險增加、耐藥相關，而存在最大尺寸上限的類器官便無法準確的反映腫瘤的進展。
iPSC 類器官
由于活檢組織對類器官構建的局限性，目前通過液體活檢來捕捉血液中的循環腫瘤細胞（CTC）以構建類器官是一個研究熱點之一，但 CTC 本身比較罕見，且很難從患者血液樣本中分離出來，未來該解決方法發展的趨勢將取決于微流控芯片系統等可以富集和分離 CTC 技術的發展。另外一個熱點便是借助于 2012 年斬獲了諾貝爾獎，目前在干細胞治療領域大獲關注的誘導多能干細胞（iPSC）技術來構建出可以分化為任何器官的類器官。
胚胎干細胞 ( ESC ) 作為多能干細胞的一種，擁有對成人體內 220 多種細胞類型的分化能力，隨著發育的進行，可以通過形成內胚層產生胃腸系統、心臟、肺和肝臟；通過形成腎臟和血管系統；以及通過形成外胚層最終形成為大腦。基于 iPSC 的類器官構建可以在體外重現上述器官所有的結構和功能特征。且相比于源于 TDC 的類器官，可進行基因組編輯的 iPSC 類器官可以誘導特定基因組修飾后對特定癌癥的發生進行建模，從而確定細胞中早期的特定基因變化與癌癥發生的關系。
與直接基于人體組織構建的類器官相比，源于 iPSC 的類器官構建相比來說更為復雜且更加的耗時，更適合研究早期器官的發生，且基于人體組織構建的類器官可以獲得有關腫瘤微環境的更精確信息，故可以更好的在特定免疫抑制微環境中更精確的模擬癌癥的進展。總的來說，源于 iPSC 目前更適合研究早期器官的發生，而在臨床精準醫學上基于人體組織構建的類器官無論是從時效還是生理特征上都要更為的適合。
圖表 2：TDC 類器官和 iPSC 類器官對比
來源：《iPSC-Derived Organoids asTherapeutic Models in Regenerative Medicine and Oncology》，Frontier in Medicine
除了在疾病建模中的應用外，針對源于 iPSC 類器官的另一研究熱點是其在再生醫學中的應用，盡管仍處于非常早期的階段，但已有實驗表明在糖尿病、肺病、腎病等領域類器官的移植有顯著的治療效果，有望在未來為特定疾病的治療帶來替代性的創新療法。
類器官目前在中國地區已然獲得了一定的資本關注度，據來覓數據不完全統計，2022 年至 2023 年一季度在中國培養基領域合計發生 17 起融資事件，其中 7 起與以腫瘤組織為源的類器官模型培養有關。在腫瘤治療層面上，腫瘤的異質性是精準醫療發展的核心之一，精準化伴隨診斷催生了中國一級市場上以分子診斷為代表的 IVD 投融熱潮。盡管類器官目前主要的應用仍主要處于研究層面，但已經在臨床前研究中充分體現了自身的潛力，伴隨著人類生理學知識的不斷提升，以及液體活檢技術、iPSC 技術的成熟，類器官有望進一步幫助人類提升對生理學認知的同時，真正通過癌癥進展實時監控幫助病患及時、高效的篩選出可用的藥物，提升病患的生存率。
圖表 3：2022 年至 2023 年一季度中國類器官領域投融情況
來源：來覓數據庫
參考資料：
1.《Organoids》, 2022, Nature
2.《Human organoids in basic research and clinical applications》, 2022, Nature
3.《Clinical translation of patient-derived tumour organoids-bottlenecks and strategies》, 2022, BMC
4.《iPSC-Derived Organoids as Therapeutic Models in RegenerativeMedicine and Oncology》, 2021, Frontiers in Medicine
5.《Human organoids: model systems for human biology and medicine》, 2020, Nature
