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上周我們在上海和勁松總閑聊時提及NASH，意猶未盡。正好本周五要參加他們主辦的中國NASH大會，所以我們提前把這篇文章發(fā)出來，也算給大家暖暖場，熱熱身。
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2016年9月艾爾建17億美元收購Tobira，擴(kuò)充NASH管線。
2016年11月吉利德4億美元的預(yù)付款，8億美元的里程碑付款收購NDI-010976項(xiàng)目。
2017年5月諾華公司加強(qiáng)了對NASH的研發(fā)投資組合獲得由Conatus開發(fā)的處于中期臨床的NASH藥物emricasan。
2018年3月再生元（Regeneron）與Alnylam宣布達(dá)成合作，以開發(fā)用于治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和其它相關(guān)疾病的RNAi療法。
2018年10月輝瑞、諾華宣布將共同開發(fā)NASH組合療法。
2018年11月羅氏收購Jecure 獲得整個NLRP3抑制劑產(chǎn)品線。
若按照單一適應(yīng)癥進(jìn)行研發(fā)熱度的統(tǒng)計(jì)，NASH（非酒精性脂肪型肝炎）毫無疑問是工業(yè)界最熱門的焦點(diǎn)。包括數(shù)家巨頭在內(nèi)的上百家藥企競相開發(fā)，五花八門的靶點(diǎn)各顯其能，超過30個藥品進(jìn)入臨床階段，上百個臨床試驗(yàn)同時展開，數(shù)以千計(jì)的患者被招募其中，在這些競爭者中不乏中國生物科技公司的影子。在這一片火熱之中我們更應(yīng)該冷靜的去對項(xiàng)目的靶點(diǎn)MOA和數(shù)據(jù)細(xì)節(jié)進(jìn)行考察，而不是按照焦點(diǎn)或賽道進(jìn)行所謂的布局，畢竟Rapastinel和Esketamine同靶不同命的結(jié)局就近在眼前，更遑論在五花八門的機(jī)制中做出選擇。本文將根據(jù)以往的學(xué)習(xí)和項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)對NASH做出一番梳理。
NAFLD（非酒精性脂肪性肝病）正在無聲無息的影響著地球上大量患者的生活。老齡化的加劇，肥胖和2型糖尿病患者人數(shù)的升高與一些其他相關(guān)因素的惡化導(dǎo)致NAFLD在過去的數(shù)十年里的發(fā)病率爆發(fā)式的增長。盡管患者人數(shù)龐大，但NAFLD依然是一個新興的陌生領(lǐng)域，人們對它的機(jī)制研究，診斷，治療甚至對其危害的認(rèn)知依然有很多不足之處。
首先我們需要認(rèn)識到NAFLD是一類癥狀相同的適應(yīng)癥的集合，其背后的致病機(jī)制可能相當(dāng)復(fù)雜。
（圖片源自：EASL）
從名字就可以看出，NAFLD的特征主要是脂肪在肝臟中的過度堆積。堆積的脂肪與其他諸如胰島素抵抗等因素聯(lián)合作用，使得肝臟承受了較大的代謝與氧化壓力，有時可能會引起持續(xù)的慢性炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)標(biāo)志著NAFLD進(jìn)入NASH階段。
可以說NASH是屬于NAFLD的一個子集或者說惡性進(jìn)展階段，其主要特征是慢性炎癥和隨之而來的肝細(xì)胞凋亡。如果NASH在這個階段得不到控制，受損傷的肝細(xì)胞死亡之后，肝臟會啟動自身的損傷修復(fù)機(jī)制，用來補(bǔ)充死亡的肝細(xì)胞，纖維化則是伴隨肝臟損傷修復(fù)過程的生理反應(yīng)。由于慢性炎癥與過度負(fù)荷導(dǎo)致的肝臟代謝毒性會持續(xù)導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡，肝纖維化過程就會一直存在并且累積，而累積的肝纖維化最終引起肝硬化。NASH和肝細(xì)胞纖維化在早期并無明顯的癥狀，當(dāng)出現(xiàn)明顯癥狀的時候，基本上已經(jīng)發(fā)展為中晚期肝硬化。
（圖片源自：EASL）
目前NASH還沒有一個公認(rèn)可靠的診斷方式，主要依賴肝穿刺進(jìn)行病理確認(rèn)。目前NASH進(jìn)程主要通過包含脂積存，炎癥和細(xì)胞氣球樣變性的NAS評分，以及纖維化評分來判斷。
NAFLD是發(fā)達(dá)國家第一大慢性肝病及肝酶異常的首要原因，在不同的地區(qū)普通成年人的患病率為15%-30%，以美國為例，NAFLD與NASH患者總數(shù)達(dá)到8000萬人，其中約1500萬人為NASH患者。NASH患者在10年內(nèi)有20%左右的幾率進(jìn)展為肝纖維化導(dǎo)致的肝硬化。肥胖和2型糖尿病與NASH的疾病進(jìn)程有莫大關(guān)聯(lián)，約60%以上的2型糖尿病患者患NAFLD，其中三分之一屬于NASH。但也有研發(fā)發(fā)現(xiàn)，NASH在沒有糖尿病合并癥的NAFLD患者中也占有很大比例。
NASH是少數(shù)沒有任何標(biāo)準(zhǔn)療法的常見病之一，這也是工業(yè)界愿意進(jìn)行巨額投資的唯一原因。2014年，德意志銀行發(fā)布報告，預(yù)測全球NASH治療藥物市場的規(guī)模到2024年將超過300億美元。EvaluatePharme則預(yù)測全球NASH藥物的市場規(guī)模在2025年可以達(dá)到400億美元。
NASH目前最廣泛接受的病理解釋是二次打擊假說（2 hit hypothesis）。肝臟中脂類（lipid）的堆積及脂肪堆積帶來的胰島素抵抗（Insulin resistance）是一次打擊；在一次打擊的基礎(chǔ)上，多種細(xì)胞因子或炎癥因子介導(dǎo)的脂肪酸的過氧化所導(dǎo)致的炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)形成二次打擊，最終導(dǎo)致NASH出現(xiàn)。
目前普遍認(rèn)為氧化壓力及其導(dǎo)致的脂質(zhì)過氧化，促炎細(xì)胞因子，脂肪因子，線粒體功能失調(diào)是最常出現(xiàn)第二次打擊。雖然二次打擊假說對于我們觀察到的病理現(xiàn)象做出了比較有說服力的解釋，但與我們得到的臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果仍有不少相互矛盾地方。
一般來說脂類在肝部的堆積和胰島素抵抗與肥胖呈正相關(guān)關(guān)系，肥胖還會增加炎性因子的釋放，讓體內(nèi)長期處于一種炎癥反應(yīng)狀態(tài)。若二次打擊假說完全成立，那么我們應(yīng)該觀察到的臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果應(yīng)該如下：
（1）肥胖個體更容易患有NAFLD;
(2) 肥胖個體的NAFLD更容易進(jìn)展為NASH并且NAS評分更高；
（3）更高的NASH發(fā)病率和NAS評分使得肥胖個體更容易進(jìn)展為肝硬化（晚期纖維化）。
《Am J Gastroenterol》雜志2015年文章顯示在美國核磁共振檢查BMI小于25（701例）的人群中有19%患有NAFLD，并非顯著低于超重（BMI大于25但小于30）和肥胖人群（BMI大于30）。
日本東京女子醫(yī)科大學(xué)的Maki Tobari等于2018年在《J Gastroenterol Hepatol》發(fā)表了依據(jù)人體質(zhì)量指數(shù)（BMI）和性別分層對日本NAFLD患者進(jìn)行了評估結(jié)果。結(jié)果顯示NASH患者中瘦人（BMI小于25）輕度脂肪變性患病率較高。晚期纖維化的發(fā)生率在男性和女性之間存在顯著差異，晚期纖維化發(fā)生率在肥胖男性中更高（瘦人：31.0%，超重患者：41.6%，肥胖患者：60.9%；P<0.01），但在嚴(yán)重肥胖女性中則較低（瘦人：51.4%，超重患者：62.9%，肥胖患者：33.7%；P<0.01）。
《J Clin Med》也于2018年12月刊登了一篇NAFLD的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果，研究者根據(jù)體質(zhì)量指數(shù)（BMI）對466名確診為NAFLD的歐洲患者進(jìn)行活檢和臨床資料分組。結(jié)果顯示瘦人NAFLD患者的小葉炎癥發(fā)生率高于超重患者（16.2% vs. 7.9%，P=0.011），但與肥胖患者相似（16.7%）。與瘦人（25.7%，P=0.014）和肥胖（25.3%，P=0.006）患者相比，超重患者較少觀察到氣球樣變（15.7%）。重患者相比瘦人（25.7%，P=0.019）和肥胖（24.7%，P=0.016）患者，有更低的門靜脈及周圍纖維化發(fā)生率（13.2%）。瘦人患者的肝硬化發(fā)生率（8.1%）高于超重（1.7%，P=0.010）和肥胖（2.0%，P=0.027）患者。總計(jì)60名（12.9%）被診斷患NASH，相比于超重患者（8.3%），瘦人（18.9%，P= 0.01）和肥胖（17.3%，P=0.007）患者的NASH率更高。
以上結(jié)果表明似乎NASH的發(fā)生與進(jìn)展似乎與更高的脂類堆積，更高的炎癥因子水平并無直接關(guān)系。若我們對NASH病人的肝纖維化進(jìn)行一個更細(xì)致的觀察我們會發(fā)現(xiàn)：在不治療的情況下NASH病人肝纖維化進(jìn)展/穩(wěn)定/消退的病人大約各占33%，似乎NASH可能并不是肝硬化的主要誘因？
以上種種都預(yù)示著我們對NASH病理學(xué)解釋的膚淺。
因?yàn)閷ASH背后機(jī)制認(rèn)識的不完全，NASH藥物的開發(fā)其實(shí)是一個摸著石頭過河的過程。
目前工業(yè)界臨床管線的靶點(diǎn)選擇思路大致遵循了2次打擊假說的軌跡。現(xiàn)階段開發(fā)NSH適應(yīng)癥的公司在選取靶點(diǎn)方面基本全部是從代謝，炎癥，纖維化3個方面入手，當(dāng)然部分靶點(diǎn)可以同時作用于兩方面。
代謝類的靶點(diǎn)還可以細(xì)分為三個小類分別是：
（1）脂代謝相關(guān)靶點(diǎn)，例如PPARα/ δ激動劑，TRβ 受體激動劑，ACC抑制劑，ANGPTL3抑制劑，F(xiàn)GF-21類似物等；
（2）葡萄糖代謝相關(guān)靶點(diǎn)，例如PPARα/ δ激動劑，GLP-1，果糖酶抑制劑，SGLT-2抑制劑，mTOR增敏劑；
（3）膽酸類相關(guān)靶點(diǎn)，例如FXR抑制劑，F(xiàn)GF-19類似物。炎癥靶點(diǎn)則包括了氧化壓力，驗(yàn)證和免疫系統(tǒng)多方面的靶點(diǎn)，包括ASK-1，TLR-4，CCR2/5，Caspase抑制劑，AOC3抑制劑，NKT細(xì)胞抑制劑等。
抗纖維化方面的靶點(diǎn)則相對較少，進(jìn)入臨床的包括CCR2/5，ASK1，Caspase，5-LO等。其中進(jìn)展最快的分別是Intercept的FXR激動劑，Genfit的PPARα/ δ激動劑和艾爾健的CCR2/5抑制劑。
（圖片源自：EASL）
今年2月Intercept宣布旗下的FXR激動劑奧貝膽酸（OCA）針對F2-F3級肝纖維化的NASH患者的3期REGENERATE研究的期中分析取得陽性結(jié)果。肝纖維化程度至少改善1級且NASH沒有惡化的患者比例在高劑量組（25mg/d）達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義(23.1% vs 11.9%，p=0.0002）。NAS評分改善且纖維化程度沒有惡化的患者比例未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義，但有改善趨勢。10mg/d的低劑量組（OCA PBC適應(yīng)癥獲批計(jì)量）未能達(dá)到以上任何一個終點(diǎn)。最常見的不良事件與奧貝膽酸PBC臨床試驗(yàn)中的結(jié)果一致，主要是劑量相關(guān)的瘙癢，在安慰劑組和奧貝膽酸10mg, 25mg組的發(fā)生率分別為19%，28%和51%。大多數(shù)瘙癢事件為輕至中度，重度瘙癢在3組的發(fā)生率分別為<1%，<1%和5%。但值得注意的是高劑量組瘙癢而出組的患者比例為9%。
Genfit的PPARα/ δ激動劑Elafibranor也將于今年三季度公布三期臨床數(shù)據(jù)。Elafibranor三期臨床的主要終點(diǎn)選取的是NAS評分改善且纖維化程度沒有惡化的患者比例。從二期臨床結(jié)果來看Elafibranor在NAS緩解方面并不比OCA出色（NAS≥4，19% vs. 9%, OR=3.52, 95% CI [1.32-9.40], p=0.013）。考慮到OCA在三期臨床中錯失了這個臨床終點(diǎn)，Elafibranor的未來并不算樂觀。
艾爾健的CCR2/5抑制劑Cenicriviroc目前也在三期臨床階段，選取的臨床終點(diǎn)為肝纖維化程度至少改善1級且NASH沒有惡化的患者比例。Cenicriviroc在2B臨床試驗(yàn)中并未到達(dá)臨床終點(diǎn)。2018年艾爾健公布了Cenicriviroc 2B臨床試驗(yàn)2年期的追蹤結(jié)果，顯示對比安慰劑，Cenicriviroc組有著更高的肝纖維化程度至少改善1級比率(39% vs. 29%)，但此結(jié)果依然遠(yuǎn)遜于OCA的2期臨床中同一終點(diǎn)的表現(xiàn)。
除此以上幾個靶點(diǎn)以外目前表現(xiàn)出較好潛力的靶點(diǎn)當(dāng)屬GLP-1和THR-β。THR-β在一個2018年結(jié)束的2期臨床試驗(yàn)中在NAS消減方面取得了優(yōu)于OCA的效果，但此結(jié)果是基于MRI-PDFF評估的結(jié)果，可能與金標(biāo)準(zhǔn)有所差別。GLP-1則是通過Liraglutide在一個小型2期臨床中驗(yàn)證了其機(jī)制，相比安慰劑組（n=26），Liraglutide治療組（n=26）出現(xiàn)組織學(xué)緩解的患者比例顯著提高（39% vs 9%），發(fā)生肝纖維化進(jìn)展的比例遠(yuǎn)低于安慰劑（9% vs 36%）。目前諾和諾德也在推進(jìn)Semaglutide的NAFLD臨床試驗(yàn)。相信不遠(yuǎn)的將來，在先前臨床試驗(yàn)中神擋殺神佛擋殺佛的Semaglutide也會在NASH競爭中鋒芒畢露。
目前開發(fā)NASH的國內(nèi)生物技術(shù)企業(yè)在20家左右。最常見的靶點(diǎn)是FXR和GLP-1，其中有超過6家扎堆在FXR激動劑，另有至少5家企業(yè)聚集在GLP-1靶點(diǎn)上，其他比較常見的靶點(diǎn)包括FGF21和ASK1（隨著Gilead ASK1的三期臨床失敗，布局ASK1的企業(yè)目前看來兇多吉少）。進(jìn)度最快的分別是眾生藥業(yè)的ZSP1601和上海拓臻的FXR激動劑，均處于1期臨床階段，除了上述兩家以外諾華的FXR激動劑LMB-763也在國內(nèi)開始了2期臨床。
當(dāng)以投資人的視角來審視國內(nèi)NASH項(xiàng)目時除了平常經(jīng)常遇到的靶點(diǎn)雷同的問題外，還面臨著其他幾方面的挑戰(zhàn)。最大的挑戰(zhàn)來源于藥效模型種類很多。
國內(nèi)公司各自使用不同模型進(jìn)行藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)造成在項(xiàng)目之間很難直觀的相互比較，這就對項(xiàng)目質(zhì)量評價帶來的很多模糊的空間。當(dāng)然首先我們要承認(rèn)老鼠是天然不存在NASH這么一個疾病的，各個模型僅能一定程度上模擬NASH的癥狀，其背后的機(jī)理可能和人相差十萬八千里。目前唯一取得三期陽性結(jié)果的OCA在臨床前實(shí)驗(yàn)中使用了如下4種動物模型：
1、C57BL/6老鼠高脂高膽固醇高果糖飼養(yǎng)模型---這個模型相對比較理想，可以穩(wěn)定構(gòu)建出NAS>5的動物，為一個問題在于構(gòu)建時間過長（大于30周）；
2、C57BL/6老鼠高脂高膽固醇高蔗糖飼養(yǎng)模型---NAS評分非常低；
3、ob/ob老鼠高脂高膽固醇高蔗糖飼養(yǎng)模型---相對于正常老鼠構(gòu)建速度更快，纖維化更嚴(yán)重；
4、foz/foz老鼠高脂高膽固醇飼養(yǎng)模型---很快出現(xiàn)空腹高血糖，三個月即可完成動物模型構(gòu)建。脂代謝與ob/ob和正常老鼠有所不同。
我們相信以上4種模型在現(xiàn)階段也是最有說服力的模型。除了模型種類帶來的問題外，目前所有老鼠模型在國內(nèi)均無法進(jìn)行biopsy來確定模型在給藥之前的疾病狀態(tài)。換句話說，在給藥時我們根本不知道老鼠到底是處于NASH狀態(tài)還是僅僅有NAFLD，這對評價臨床前項(xiàng)目質(zhì)量也帶來了很大的困擾。此外國內(nèi)還有部分CRO提供患有NASH的老年靈長類動物模型，不過此模型花費(fèi)極高，一個靈長類的NASH藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)費(fèi)用直追1期臨床。
(NASH臨床前動物模型一覽表)
在不同動物模型中NAFLD和NASH發(fā)病機(jī)制不一樣。比如在NAFLD中，致病機(jī)制包括增加新生脂肪生成，脂肪組織脂肪分解增加，膳食FFA水平增加，β-氧化受損和VLDL合成受損， 這些都導(dǎo)致肝臟甘油三酯積累并最終導(dǎo)致NAFLD。
db / db小鼠和ob / ob小鼠模型由于增加了新生脂肪生成和IR，而發(fā)展成為NAFLD。而喂食HFD的小鼠由于膳食FFA水平增加也可以發(fā)展為NAFLD。
在NASH中，脂肪變性進(jìn)展為脂肪性肝炎的兩種主要機(jī)制是氧化應(yīng)激和促炎細(xì)胞因子的增加。 喂食MCD飲食的小鼠由于氧化應(yīng)激增加而發(fā)展為NASH，而喂食高膽固醇飲食的小鼠也可以由于氧化應(yīng)激和促炎細(xì)胞因子的增加而發(fā)展為NASH；另外，由于肥胖誘導(dǎo)的IR，foz / foz小鼠同樣可以發(fā)展為NASH。（見下圖）
（四種動物模型發(fā)展為NAFLD或NASH的致病機(jī)理）
其他挑戰(zhàn)還包括各個項(xiàng)目提供的藥效數(shù)據(jù)僅限于NAS緩解和纖維化的緩解，經(jīng)常性的缺少對各個PD biomarker的檢測。一般來說國外最常用的PD biomark包括纖維化方面：COL1A1/COL3A1/TIMP1/MMP2；脂代謝方面：LCAD/IDH1/CPT2/ACOX1；炎癥方面：CD68/TGFB1/CCR2/MCP1。
（NASH疾病六個維度的相關(guān)biomarker，注意:不是PD biomarker）
以上就是本文的大致內(nèi)容，最后總結(jié)一下我們對NASH的看法：
（1）總體來說NASH藥物的開發(fā)依然屬于風(fēng)險很高的領(lǐng)域。雖然其底層機(jī)制并不明確，但是工業(yè)界目前處于臨床/臨床前階段的幾十個五花八門的靶點(diǎn)將有很大概率在未來5-10年一定程度上的解決問題。只不過這將是一個少數(shù)人獲益匪淺而多數(shù)人血本無歸的游戲。
（2）現(xiàn)階段看來纖維化緩解目前已經(jīng)一定程度上的實(shí)現(xiàn)，未來能緩解NAS評分的項(xiàng)目比緩解纖維化更有意義（在這不考慮抗纖維化藥物的多適應(yīng)癥潛力）。
（3）按照NASH病因的復(fù)雜程度和臨床結(jié)果來看聯(lián)合用藥將是大勢所趨，OCA有很大幾率成為NASH領(lǐng)域聯(lián)合用藥的基石，未來不同機(jī)制的聯(lián)用藥品，尤其是可以緩解NAS評分補(bǔ)足OCA不足的項(xiàng)目，將有更高的商業(yè)價值。
（4）監(jiān)管機(jī)構(gòu)對于慢性代謝類疾病安全性的要求向來是各個疾病領(lǐng)域最高，未來應(yīng)用到NASH也絲毫不奇怪。考慮到NAFLD和NASH患者有很高的幾率并發(fā)其他疾病，例如糖尿病，肥胖等，未來監(jiān)管機(jī)構(gòu)對于藥物副作用的考察必定十分嚴(yán)格。對于現(xiàn)階段仍處于臨床前的項(xiàng)目對于其副作用方面的考察我們認(rèn)為應(yīng)該向糖尿病靠攏。安全性較差的藥物即便僥幸上市，隨著更安全的競品陸續(xù)上市，其生命周期可能比其專利其更短。
（5）跟很多生物科技公司的交流中我們發(fā)現(xiàn)，很多公司低估了臨床入組的難度，對于臨床進(jìn)度過于樂觀。
（6）2025年400億美金的NASH藥品市場規(guī)模過于樂觀，目前NASH的確診方式嚴(yán)重的影響著病人的入組和潛在市場規(guī)模。除非我們能看到基于生物標(biāo)記物或影像學(xué)的確診方式，否則400億市場不過是水月鏡花。在我們看來NASH市場完全發(fā)揮其潛力的最低要求則是我們可以通過無創(chuàng)手段確認(rèn)哪些人群是高危病人。
作者微信：gypgypgypgai
