自身免疫性腦炎（Autoimmune encephalitis，AE）是一種因免疫功能紊亂常伴抗自身神經細胞抗體產生的神經系統疾病，通常以急性或亞急性起病，以認知功能障礙、癲癇發作和意識錯亂為主要癥狀。早期治療干預可明顯改善患者的轉歸，但由于其病因復雜，癥狀特異性不高，在診斷上存在較多的困難。AE相關抗體包括抗細胞內抗原和抗細胞表面抗原兩類，對診斷AE有很高的特異性；部分抗體對體內潛在腫瘤的發生有很強的提示作用，并且可幫助判斷治療和預后。因此，AE相關抗體的實驗室檢查對AE的診治具有重要作用。
雖然AE的發病率約占腦炎的10％-20％，而我國直到2011年首次報道了抗NMDAR腦炎病例之后才逐漸引起更多臨床醫生的重視。隨著對AE診斷和治療認識上的不斷加深以及對規范化診治的迫切需求，2016年國外神經科專家聯合在Lancet Neurology上發表了關于AE的臨床診斷標準（以下簡稱《標準》），隨后我國中華醫學會神經病學分會發布了《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》（以下簡稱《共識》）。《標準》和《共識》都肯定了AE相關自身抗體對AE具有確診意義，AE相關自身抗體具有重要的臨床價值。
AE相關的自身抗體數目較多，一般為IgG型，目前可分別根據它們針對的靶抗原所在位置或者是跟腫瘤的關系進行分類（表1所示）。對AE相關抗體進行分類有助于幫助我們了解AE的發病機制、為治療和預后的判斷提供參考。大部分神經細胞表面抗體一般介導B細胞免疫應答的發生，引起相對可逆的病變，該類AE對免疫治療的反應性良好；而神經細胞內抗體往往誘導發生T細胞免疫應答，病變范圍較彌漫，治療效果欠佳。此外，一旦出現副瘤神經抗體就需要積極篩查相關腫瘤，即使未發現腫瘤也需要保持密切的監測。當神經系統外已出現腫瘤，但在未發生腫瘤轉移的情況下就引起神經系統功能障礙時，稱為神經系統副腫瘤綜合征（paraneoplastic neurological syndrome，PNS）。對發生PNS的患者的潛在腫瘤疾病進行治療甚至可緩解相關神經癥狀。
《標準》將AE分為6種類型：自身免疫性邊緣系統腦炎、抗NMDAR腦炎、急性播散性腦脊髓炎、Bickerstaff腦干腦炎，橋本腦病、可能的自身免疫性腦炎和自身抗體陰性的自身免疫性腦炎（圖1）。而《共識》中僅將AE類型分為三種，包括抗NMDAR腦炎、自身免疫性邊緣性腦炎和其他特殊類型的自身免疫性腦炎，并提出了AE的診斷評估程序。值得注意的是《共識》中為了避免對AE診斷過度，并沒有采納所謂的“抗體陰性的自身免疫性腦炎”這一診斷，然而約一半AE患者并不能檢出自身抗體，因此建議臨床實際中應慎重對待。
1. 自身免疫性邊緣系統腦炎（LE）：該型腦炎臨床特點是快速進展的意識障礙、記憶力喪失、人格改變和頻發癲癇。LE的自身抗體包括抗細胞內抗原和抗細胞表面抗原抗體，前者為副瘤型抗體，常伴隨小細胞肺癌、乳腺癌以及淋巴瘤等，一般預后較差，抗腫瘤治療有效，但對免疫治療不敏感，常見的相關抗體見表1。而后者代表性抗體為LGI1抗體、GABAB受體抗體以及AMPA受體抗體，伴或不伴有腫瘤性疾病的發生，病程可逆，免疫治療有效。頭部MRI的T2WI和FLAIR成像對LE早期病理改變的觀察具有很高的敏感性及精確性。
2. 抗NMDAR腦炎：該病是一種由抗NMDA受體GluN1亞基的抗體介導的自身免疫性腦炎，在患者血清和（或）腦脊液中可檢出抗GluN1的IgG抗體，腦電圖檢查可出現δ刷狀波。該腦炎與腫瘤關系密切，尤其是畸胎瘤，約占所有伴隨腫瘤的95％，主要發病年齡在18-45歲之間，因此對于女性患者應建議篩查畸胎瘤。該型腦炎與病毒感染相關，可發生于20％的單純皰疹性腦炎患者病毒感染數周后，此時腦脊液病毒核酸轉陰但出現抗NMDA受體抗體。若無法檢測相應抗體，該型腦炎應與抗VGKC腦炎進行鑒別診斷，后者常有低鈉血癥，腦脊液檢查無明顯異常，對激素、免疫球蛋白和血漿置換治療反應好。
3. Bickerstaff腦干腦炎（BBE）：該病較為少見，好發于兒童及青壯年，起病前往往有細菌、病毒或支原體感染病史，臨床癥狀以對稱性眼肌麻痹、共濟失調、意識障礙和腱反射亢進為特點。血清或腦脊液中的抗GQ1b抗體可用于該病的輔助診斷，陽性率約68％。BBE應注意與Miller Fisher綜合征（MFS）及吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barre syndrome，GBS）相鑒別，目前這三者因都具有前驅感染史，相似的臨床癥狀和腦脊液蛋白、細胞分離現象（腦脊液細胞總數＜50×106/L且蛋白水平高于正常上限）而歸屬為同一疾病譜。由于這3種疾病均可以有抗GQ1b抗體陽性，因此它們的鑒別主要在于部分臨床特點的不同，其中嗜睡、眼外肌麻痹和共濟失調且不伴肢體無力是BBE與GBS和MFS的主要鑒別點。流行病學研究顯示空腸彎曲菌感染可能是導致這3種疾病發生的主要誘導因素，空腸彎曲桿菌因其基因多態性可誘發機體產生不同的神經節苷脂抗體進而導致相應疾病的出現，如產生針對肢體運動神經的抗GM1抗體和抗GD1a抗體，可引發GBS；產生針對肢體運動神經、動眼神經、外展神經、面神經表達的抗GQ1b抗體，則可出現MFS及BBE等。
4. 橋本腦病：即Hashimoto腦病（HE）。該病患者往往具有很強的自身免疫性疾病背景，回顧性研究發現，大部分患者可查出ANA抗體譜中部分抗體。目前發現的HE抗體有甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、α-烯醇酶和抗神經元抗體，其中以檢測TPOAb和TGAb為主，尤其是腦脊液中高滴度TPOAb和TGAb對診斷HE有較高的特異性。值得注意的是，TPOAb也可出現在10％普通人群中，但HE患者的TPOAb滴度較正常高100倍左右。
鑒于目前AE相關的自身抗體檢測未得到普及，往往需要向其他實驗室送檢，可能造成診斷的延誤；也可能由于存在未知自身抗體，在已知自身抗體檢測結果陰性時可能會做出錯誤的判斷。因此，上述AE的臨床診斷標準和排除標準中并未將自身抗體的檢測作為早期AE診斷推薦的實驗室方法，而是建議將其作為最終確診標準之一。對于急性播散性腦脊髓炎，由于抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（MOG）抗體協助診斷的特異性和敏感性較差，暫未發現有效的生物標志物，因而其診斷標準也未強調相關自身抗體。
AE一般的實驗室檢查包括腦脊液和血液常規、生化及免疫學檢查。特殊類型腦炎，如抗IgLON5抗體相關腦病還需要基因檢測[HLA-DRBl*1001和（或）HLA-DQBl*0501異常]和神經病理檢查。其中腦脊液常規及生化檢查事件短，可幫助臨床醫師快速的初步鑒別感染性和非感染性病變，并啟動相關治療措施進行干預。腦脊液檢查常見輕中度的白細胞增多（＞5×10^6/L），尤其是淋巴細胞炎癥且CD19（＋）B淋巴細胞比例高于10％時提示免疫性腦炎的可能性大。部分患者有IgG指數升高或出現寡克隆條帶提示非感染性病變的可能性大。
目前AE抗體的檢測最常見且公認的方法是免疫印跡和間接免疫熒光法（Indirect immuno-fluorescence assay，IFA），這些方法根據作用的底物不同又分為基于細胞底物的實驗（cell-based assay，CBA）和基于組織底物的實驗（tissue-based assay，TBA）。神經細胞表面抗體只在天然構象下才能識別其抗原表位，對于它們的檢測主要用IFA。而神經細胞內抗原抗體因其抗原表位為線性，因此可用多種方法進行檢查，目前常用免疫印跡法。其中TBA常用于篩查抗體，因為該法原理是將動物腦組織切片與患者血清或腦脊液一起處理后加入熒光標記的二抗，與神經細胞結合的抗體最終均會發出熒光。該法陽性結果只能說明存在抗神經細胞抗體，但不能明確具體類型，同時可用于發現新型未知AE抗體。當TBA法陽性時，需進行下一部確認實驗（圖2）。細胞表面抗體的確認實驗采用CBA法，該法首先用帶有編碼神經細胞某一抗原成分的質粒轉染細胞，使該細胞表達目的抗原，再與標本中的抗體反應。Guan等對4106例不明病因腦炎患者的細胞表面AE抗體的IFA檢測結果進行回顧性分析發現，531例（12.9％）患者AE抗體陽性，其中NMDAR、LGI1、CASPR2、GABAR以及AMPAR抗體分別占79.7％、12.8％、5.6％、1.3％和0.6％。韓國學者報道的AE抗體陽性率為8.6％，其中抗細胞表面抗原抗體中NMDAR和LGI1抗體分別占68％和22％，而抗胞內抗原抗體中最常見的為amphiphysin抗體（30％）、Yo抗體（25％）、Ma2抗體（14％）。
隨著實驗室檢測技術的發展，自身免疫性腦炎抗體檢測的推廣應用，以及診療相關指南和共識的普及，將促使臨床專科醫生對該病的認識更加全面和細化。對AE發病機制的研究仍然任重道遠，目前還不能完全明確這些抗體是如何產生并引發免疫反應。雖然利妥昔單抗是一種非常有效的治療藥物，但它的作用原理也需要進一步研究。通過對自身免疫性腦炎抗體不斷的研究，對AE發病機制的探索及評估預后和揭示體內潛在的腫瘤疾病等方面有重要價值。因此，本文通過對自身免疫性腦炎抗體進行全面的論述，并根據相關專家共識整理了AE診斷的流程和AE抗體檢測流程，希望可以給臨床工作人員提供一些參考，以幫助AE患者得到早期診斷和治療。
中華檢驗醫學雜志 2017年12月第40卷第12期
作者：楊佳錦 劉青林 唐玲麗（中南大學湘雅二醫院檢驗科）
