近日，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)發(fā)布公告，有條件批準輕度至中度阿爾茨海默病藥物甘露特鈉膠囊(GV-971)上市，該藥物由上海綠谷制藥有限公司、中國海洋大學、中國科學院上海藥物研究所聯(lián)合研發(fā)，商品名九期一 。
據(jù)悉，甘露特鈉膠囊即將于11月7日投產(chǎn)，并于12月29日前將把藥物鋪到全國的渠道；從明年起，將進行上市后研究。浦東新區(qū)提供了40畝地用于產(chǎn)業(yè)化，今年內(nèi)動工，若三年能夠完成建設(shè)，可以滿足200萬患者用藥的銷售。
其實在此之前，全球范圍內(nèi)都只有5款延緩病情的藥物獲批上市，且效果都不明顯，僅可輕度改善患者的認知功能；另外，自2002年開始，已經(jīng)17年沒有新藥上市，期間有86個藥物被終止。雖然存在藥理不明確、試驗數(shù)據(jù)存疑等方面的爭議，但九期一的獲批，可以說是填補了17年來抗阿爾茨海默病（AD）領(lǐng)域無新藥上市的空白。
屢戰(zhàn)屢敗、屢敗屢戰(zhàn)的AD新藥研發(fā)
阿爾茨海默癥(Alzheimer disease，以下簡稱AD)，俗稱老年癡呆癥，是一種發(fā)病進程緩慢、隨著時間不斷惡化的持續(xù)性神經(jīng)功能障礙，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病。
一直以來，人類對抗AD新藥都有著極其強烈的臨床需求。AD全球約有5000萬患者，且呈爆發(fā)性增長，預計到2050年將達到1.5億人。據(jù)統(tǒng)計，每3秒鐘，全球就有1人被確診罹患AD。在我國，阿爾茨海默病患者已超過千萬，居世界首位。
美國一項調(diào)查顯示：照料病人花費時間很長很持久，60%以上的家屬及護理人員受到極大的情緒變化及精神壓力的影響，其中1/3得了抑郁癥。照顧阿爾茲海默病病人所有的付出對照料者自身的健康，工作，收入及家庭財務(wù)都有負面影響。據(jù)估計，2018年全球社會AD相關(guān)成本為1萬億美元，到2030年，這一數(shù)字將增至2萬億美元——其中關(guān)聯(lián)這萬億級的抗AD新藥市場。
可以預計，任何一款有效藥物都有成長為重磅炸彈藥（年銷售額超過10億美元）的可能。至今，全球藥企已經(jīng)投入上千億美元進行研發(fā)。
火熱背后，其實絕大多數(shù)AD新藥研究都翻車了，甚至于被稱為“制藥界的珠穆朗瑪峰”。有數(shù)據(jù)顯示，1998年-2017年間，全球有146個阿爾茨海默癥藥物在臨床研發(fā)中心遭遇失敗，40%夭折于早期臨床階段，39%在中期臨床宣布失敗，18%在后期臨床失敗。即便是像輝瑞、禮來、羅氏......它們各家雖然都有著悠久歷史和既往輝煌且卓越的產(chǎn)品，但面對AD，仍“束手無策”。
以禮來公司的solanezumab為例，做了3個三期最終還是失敗，40周的時候還有改善的效果，但到80周時發(fā)現(xiàn)無效；今年上半年，百健（Biogen）與合作伙伴衛(wèi)材(Eisai)宣布，由于Aducanumab研發(fā)失敗，他們將放棄大部分的阿爾茨海默病研發(fā)項目，直接導致百健股價暴跌26%，市值損失超過150億美元。
關(guān)于失敗原因，首先，阿爾茲海默癥的發(fā)病機制目前也沒有能夠得到廣泛認可的理論。Aβ毒性、Tau蛋白過度磷酸化、基因突變、神經(jīng)遞質(zhì)耗竭、膽堿能神經(jīng)損傷、自由基損傷、免疫炎癥損害等都被認為與AD發(fā)病有關(guān)。另外，AD是一種慢性病，任何臨床試驗都需要堅持好多年才能看到結(jié)果。此外，該疾病目前沒有合適的動物模型，所有臨床試驗最終都得在人類志愿者身上做，且患者群體不具有同質(zhì)性，在現(xiàn)有新藥研發(fā)體制下，沒有太多企業(yè)能吃得消這帶來的成本。
即便如此，由于市場的巨大空白和社會老齡化的壓力，即使研發(fā)困難重重，關(guān)于抗阿爾茲海默癥新藥的探索和巨額的資金投入仍在繼續(xù)。
根據(jù)clinicaltrials.gov的注冊數(shù)據(jù)，羅氏、百健、楊森、禮來、武田等巨頭的身影依舊還在；此外，今年阿卡迪亞制藥仍在進行第三階段HARMONY試驗，評估Pimavanserin治療與癡呆相關(guān)精神病相關(guān)的幻覺和妄想癥的療效和安全性；Denali也與賽諾菲合作，進行DNL747阿爾茨海默病臨床Ⅰb期試驗。
新藥研發(fā)這么難，那還能做什么？
不過無論如何，AD目前還是處于“缺醫(yī)少藥”’狀態(tài)，且各類藥物有效性、可重復性低下，只能緩解癥狀，無法根除其誘因，且存在較大副作用和依賴性，譬如引起胃腸道惡心、嘔吐癥狀等，以至于很多患者根本“無藥可治”。
既然如此，那應(yīng)對AD還有別的辦法嗎？
回溯AD的治療手段，最開始被引入的AD療法其實不是藥物治療，而是一種被稱為懷舊療法的方法，即通過心理暗示的方式對患者進行治療。臨床研究發(fā)現(xiàn)，懷舊療法能有效治療輕中度老年癡呆患者的淡漠和抑郁情緒。
基于懷舊療法的產(chǎn)品目前已在市面上出現(xiàn)，譬如美國Smart Brain Aging公司推出了類似于懷舊療法的虛擬線上產(chǎn)品Brain U Online，可在線為用戶提供超過20000個各種認知技能相關(guān)的以處理速度、記憶力和注意力為核心的練習內(nèi)容。不過，這一療法對已表現(xiàn)出嚴重AD癥狀的患者顯得乏力。
圍繞著AD的治療，除了創(chuàng)新藥和數(shù)字療法，還有醫(yī)療器械領(lǐng)域。譬如韓國初創(chuàng)企業(yè)Ybrain推出了一款用于治療AD的智能頭帶，它內(nèi)置了傳感器，通過發(fā)出2毫安的電子信號刺激大腦活動，患者每天使用30分鐘，便可有效緩解老年癡呆癥的癥狀。另外，去年8月，Dthera Sciences旗下DTHR-ALZ獲得了FDA授予的突破性設(shè)備認定，用于緩解阿茲海默病類神經(jīng)認知障礙的激動和抑郁癥狀。
目前，干細胞治療在AD的臨床前模型中也顯示出很好的應(yīng)用前景，但仍需進一步的研究。此外，阿爾茨海默病疫苗也傳出好聲音。今年6月，新墨西哥州立大學（UNM）研制出的是可減輕純Tau蛋白聚集病理的額顳葉癡呆（FTD）動物模型rTg4510（不是AD動物模型）。不過，研究人員也承認，人類AD疫苗的成功研制可能至少還需要十年。
近年來，外科也開始嘗試使用腦深部電刺激（DBS）的手術(shù)方法治療AD，現(xiàn)已經(jīng)取得了初步的臨床效果，不過仍處于非常初期的試驗階段，走向臨床應(yīng)用尚待時日。
缺醫(yī)少藥，預知成應(yīng)對AD的最好方式
概括言之，雖然AD疾病治療探索屢屢取得新成績，但至今為止，我們?nèi)圆荒苷劇爸斡保€是應(yīng)寄希望于及早的發(fā)現(xiàn)以延緩發(fā)病進程。換句話說，現(xiàn)階段，提早預防和早期診斷是人類與阿爾茲海默病抗爭的最有效方式。
那如何做到提早預防呢？復旦大學附屬華山醫(yī)院西院西院神經(jīng)內(nèi)科郁金泰教授公開表示，AD也要實行三級預防策略，在認知正常并沒有病理表現(xiàn)時，可進行初級預防；在認知正常/輕度異常并有病理生理學生物標記改變階段，可實施二級預防。
預防手段取決于診斷結(jié)果，因此早期發(fā)現(xiàn)對老年癡呆的防控意義重大。不過，目前在診斷方面，臨床痛點依舊明顯。長期以來，AD檢測主要采用腰椎穿刺提取腦脊液的方式，對Aβ淀粉樣蛋白、Tau蛋白進行檢測，它需要事先注射麻藥，腰穿后還會引起神經(jīng)劇痛，且價格昂貴，難以被廣大患者所接受（可類比腸鏡檢查）。
至于早期診斷，現(xiàn)行的手段主要有四種，包括計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）、單光子發(fā)射計算機斷層掃描（SPECT）和正電子發(fā)射斷層掃描（PET）。與其它疾病早診面臨同樣的問題，因設(shè)備昂貴、合格醫(yī)生精確，上述手段也無法做到普及。
不過近幾年，AI技術(shù)開始介入AD早篩，相應(yīng)產(chǎn)品也在醫(yī)院落地。像英國的Avalon AI利用深度學習技術(shù)開發(fā)計算機醫(yī)學影像診斷工具，有效預測準確率已經(jīng)達到了75％；國內(nèi)也有雅森科技、妞諾科技、銥硙醫(yī)療、腦醫(yī)生等企業(yè)在此展開布局，且陸續(xù)有產(chǎn)品問世。它們不僅能免去患者有創(chuàng)檢測之苦，還能在短時間內(nèi)生成量化結(jié)果，提高篩查效率。
在分子診斷層面，亦不斷有成果落地，比較常見的是質(zhì)譜技術(shù)（豪思生物）和基因測序領(lǐng)域的應(yīng)用；新的方法也不斷被探索出來，譬如2019年3月，IBM澳大利亞研究團隊宣布開發(fā)了一種替代脊髓液測試AD的方法，該方法通過機器學習進行血液測試，從而判斷脊髓液中淀粉樣蛋白β斑塊的含量，準確率達77％；2019年8月，華盛頓大學醫(yī)學院的研究者研究出一種通過血液測試診斷AD的方法，可早于通過大腦掃描的方式好幾年就發(fā)現(xiàn)AD，等等。
