楊堅以其卓越的軍事才能，睿智的政治見識建立了隋朝，在短時間內完成了南北朝諸侯割據、烽火連天的混亂局面。大隋的經濟實力和軍事力量足以威懾四方，西域關閉已久的大門隨之敞開。西北射天狼，東南劍出鞘，此后不久，一個再造強漢豐功偉績，奠定盛唐一統的大戲即將登場。
隋帝國時期，商業貿易雖然逐漸升溫，但由于西突厥、鐵勒、與吐谷渾的威脅，通往西域的道路上還有許多不安定因素，商旅只能繞道而行，或走走停停，或賄賂當地首領，才可通行。
為了打破這種被動的局面，公元609年，隋煬帝決定派兵進軍吐谷渾，同年6月，煬帝為了向西域各國顯示大隋的國力決定西巡，浩浩大軍從長安出發，來到今天的青海祁連縣之后，西巡大軍橫穿祁連山，經過扁都口（今青海祁連縣與甘肅民樂縣之間）到達河西走廊的張掖。
大隋威力遠播，西域27國國王、使臣、商人前來參拜。張掖、武威兩地的民眾、美女前來助陣，盛裝游玩，車馬人流相連數百里，西域各國見到隋朝有如此宏大的場面，紛紛臣服，煬帝命令在絲路要沖設置鄯善、伊吾等郡，派兵駐守屯田，以保障絲路的暢通和商旅的供應。楊廣詩作《飲馬長城窟》：“蕭蕭秋風起，悠悠萬里行；萬里何所行，橫漠筑長城；千乘萬騎動，飲馬長城窟行；借問長城侯，單于入朝謁。”道出了當時的盛況和個人豪邁的理想。
隋煬帝西巡顯示了中原王朝的軍威、國威，當時西域商人沿著河西走廊進入中原做生意的很多，河西四郡，尤其是張掖成為中原商人與西域商人貨物貿易的中轉站，其時，西京長安有東西二市，東市名都會，西市為利人，非常繁華熱鬧。西域貴族、商人請求隋王朝準許他們遠赴洛陽豐都貿易，公元610年，煬帝準許了這一要求。
煬帝曾派吏部侍郎裴矩招攬各地胡商，總攬貿易之事，派遣司隸從事杜行滿出使西域，云騎尉李昱出使波斯等，煬帝十分重視與西域各國的聯系與貿易，在他的主持和倡導下，絲綢之路得以繁榮，加強了中原王朝與西域政治、經濟的聯系，這為唐帝國經略西域打下了堅實的基礎。
之后的唐朝更加大一統，繼承和發揚了隋朝繼續與西域貿易的衣缽，絲綢之路發展到了一個嶄新開放的時代。唐朝文治武功，先后平定了吐蕃、東突厥、西突厥，設立都護府，戍守邊疆，經略西域。
公元630年（唐貞觀4年），設伊州（今新疆伊吾）；公元640年（唐貞觀十四年），設西州，置西州刺史；同年西突厥葉護歸唐，在故地可汗浮圖城（今新疆吉木薩爾北）設置庭州，置庭州刺史，不久又在“西州”設立安西都護府，駐屯軍隊，將伊州、西州、庭州劃入隴右道，使得今天甘肅和新疆東北部歸建為一個行政區域。公元702年，唐政府在庭州設立北庭都護府，管理西域天山以北廣大地區，安西都護府管理天山以南廣大地區。將廣袤的西域劃分為三個行政管理區：伊、西、庭三州與河西、隴右歸隴右道管轄；伊犁河流域歸已北庭為治所的北庭都護府管轄；天山以南直至中亞歸設于龜茲的安西都護府管轄，唐政府在西域設置督府、州、縣等軍政機構。
為了保障絲路商旅的往來，唐政府從長安至河西走廊，再到西域的沿途地帶設立了交河、天水、酸棗、礌石、神泉、草堆、銀山、柳谷、呂光、東磧、石舍等大大小小的驛站，每個驛站都有一定數量的兵卒駐守，由“捉館官”負責提供應過往商旅的食宿和駝馬的草料。這些完整的軍政機構和一系列相關設施為管理西域，開通絲路提供了可靠的保障。
唐代沿絲路進入中原的外國使者和商隊很多，西至阿拉伯、非洲、東羅馬帝國、波斯，南自印度半島諸國，都與唐朝保持著通供和通使的商業貿易往來。
公元667年（高宗乾封二年）、公元701年（武后大足元年）；公元708年（中宗景龍二年）、公元719年（玄宗開元七年）、公元742年（玄宗天寶元年），均有東羅馬帝國使者和大型商隊前往長安的記載。當時大食（今阿拉伯）的使者和商人光臨長安有40次之多，波斯商人、使臣攜帶良馬、獅子、犀牛、大象多次到達長安。
胡人在長安長期居住著很多，他們經營商業非常繁盛，有酒店、珠寶、皮毛、絲綢、玉器，林林總總，應有盡有。李白《前有一樽酒行》：“琴奏龍門之綠，玉壺美酒清若空。催弦拂柱與君，看朱成碧顏始。胡姬貌如花，當壚笑春風。笑春風，舞羅衣，君今不醉將安歸？”該詩形象生動地描述出胡姬在酒客面前一邊彈唱，一邊翩翩起舞的情景。唐代這種包容兼并、雍容開放的風度還反映在開窟造像上，在莫高窟、龍門石窟、龜茲古壁畫乃至中亞壁畫中完美呈現，至今栩栩如生，生動形象。佛像雍容華貴，飽滿圓潤；飛天衣袖長舞，凌空飛揚；市井繁榮昌盛，人流如織……今天我們看到這些，足可以證明當時的大唐是怎樣一個開放繁榮的國度了。
自安史之亂后，唐帝國從此走了下坡路。唐代末期，吐蕃占據河西走廊，打劫過往商隊，切斷絲綢之路，東西方之間的大通道被阻塞。唐滅亡之后，中國進入五代十國混亂時期，后來的北宋雖然統一了中原，但北有大遼，西有大夏，再加上后來女真的崛起，北宋王朝成為四戰之國，再也無力經營西北，金滅北宋之后，南宋政權茍且偷生，直到蒙元時期，絲路貿易才出現了一個新的局面。
唐帝國文治武功，開放貿易；發展邊疆，開拓西域；壯大實力，威服四夷。從而使唐代絲綢之路發展到前所未有最為通暢，秩序最好，持續時間最長的一個時期。這是中國的大一統的結果，這是國家強大的表現，從而有力量穩定邊疆，發放貿易，加強對絲路的維護、經營和管理。歷史證明，一個國家，一個民族，只有努力使自己繁榮和強大，這個國家才能夠在世界上有足夠的影響力。只有民族團結，國家統一，經濟才能發展，國家才能強大，從而迸發出一種昂揚向上，銳意進取的時代精神。
