淤膽型肝炎又稱膽汁淤積型肝炎或膽小管型肝炎，占黃疸型肝炎的2%～8%，急性淤膽型肝炎雖較重，病程較長，但一般預后較好，而慢性淤膽型肝炎較易轉為重型肝炎及膽汁淤積性肝硬化，預后差，嚴重威脅著患者的生存質量。因此如何提高淤膽型肝炎的臨床療效，減緩肝硬化的進程及其并發癥的出現是目前亟待解決的問題。
淤膽型肝炎又稱膽汁淤積性肝病，是各種原因引起的膽汁形成、分泌和（或）膽汁排泄異常而導致的肝臟病變。膽汁淤積持續超過6個月稱為慢性膽汁淤積。
1 淤膽型肝炎的病因
淤膽型肝炎占黃疸型肝炎的2%～8%，根據病因可分為病毒性、藥物性、酒精性、自身免疫性、妊娠性等。
1.1 病毒性肝炎 甲型、乙型、戊型肝炎均可引起膽汁淤積，丙型肝炎出現者少見。急性病毒性淤膽型肝炎以甲型、戊型肝炎多見，病程相對較短，預后良好；慢性病毒性淤膽型肝炎以乙型肝炎多見，預后較差。
1.2 藥物性肝炎 藥物性肝損傷是目前導致淤膽的重要原因。某些中草藥，如雷公藤、何首烏、土茯苓等常可導致肝損傷出現膽汁淤積。其他常見的可致肝損傷的藥物有：抗結核藥、抗菌藥物、抗腫瘤藥、減肥藥等。
1.3 酒精性肝病 各型酒精性肝病均可發生膽汁淤積。大約25%慢性酒精性肝病可合并肝內膽汁淤積，且往往提示預后不良。
1.4 妊娠性膽汁淤積 妊娠期膽汁淤積（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是一種在妊娠期以出現瘙癢及黃疸為特點的妊娠特有疾病，常于妊娠中晚期出現。現階段，ICP病因尚不清楚，可能與激素、免疫因素、硒缺乏、遺傳等因素有關。其可能是由多個基因決定肝臟對雌激素代謝反應異常或應答敏感性過強的基礎上，多種環境因素誘發其發生并決定患病的嚴重程度。
1.5 自身免疫性肝病 自身免疫性肝病導致的淤膽型肝炎正逐漸增多，主要包括自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）、原發性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）、原發性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）及其相互重疊綜合征。在重疊綜合征中，以AIH-PBC最為多見，在AIH或PBC患者中占10%。
1.6 長期全胃腸外營養 長期全胃腸外營養（total parenteral nutrition，TPN）可誘發膽汁淤積，TPN導致膽汁淤積的機制尚不明確，可能與毒性膽汁酸的形成增加、腸道菌群移位及TNP的熱卡量和成分有關。
2 發病機制
從膽汁的生成、分泌到排泄，任何一個環節出現問題都可能導致膽汁淤積。正常膽汁的形成和分泌是一個復雜的過程，其并不是依靠流體靜壓的作用，而是一個需要耗能的主動排泌過程，歷經肝細胞水平的攝入與分泌、膽管內皮細胞水平的分泌及腸內皮細胞水平的重吸收過程。目前發病機制已基本明確，大致包括：肝竇基側膜和毛細膽管膜的改變、肝細胞骨架的改變、膽汁分泌調節異常、緊密連接損傷、毛細膽管和肝內膽管的阻塞等。
3 淤膽型肝炎的診斷
診斷膽汁淤積可參照以下思路：①明確是肝內膽汁淤積還是肝外膽汁淤積? 膽汁淤積確定后可根據超聲和計算機斷層掃描（computed tomography，CT）等影像學檢查明確有無膽管梗阻、肝內膽管擴張，進而確定是肝內還是肝外的膽汁淤積。對肝外膽汁淤積可進一步通過磁共振胰膽管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）/診斷性內鏡逆行胰膽管造影（endoscopic retrogradecholangiopancreatography，ERCP）/超聲內鏡等檢查以明確病因；②明確是遺傳性還是獲得性的膽汁淤積? 遺傳性膽汁淤積的識別都是基于排除獲得性的病因才得以明確。在排除肝外膽汁淤積后，可做肝穿刺以探索肝實質性病變。
3.1 PBC的診斷 PBC以女性多見，主要累及中年女性，疲勞和瘙癢為主要癥狀。根據2009年美國肝病研究學會（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）PBC診療指南以及歐洲肝臟研究學會（European Association for the Study of the Liver，EASL）膽汁淤積性肝病診療指南，實驗室檢查血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase in serum，ALP）升高及血清抗線粒體抗體（anti-mitochondrial antibody，AMA）尤其是M2亞型陽性對診斷該病具有特異性，AMA高滴度陽性（≥ 1︰40），影像學檢查排除膽道梗阻則可明確PBC的診斷。若血清AMA陰性或其他診斷不確定的患者，或者對確診的患者進行組織學分期，可選擇肝組織活檢。
3.2 PSC的診斷 PSC主要影響30～40歲的男性，多數患者伴有炎癥性腸病。臨床癥狀不明顯或僅表現為乏力、瘙癢及腹脹等消化道癥狀。實驗室檢查可見ALP、谷氨酰轉肽酶（γ-glutamyltranspeptidase in serum，γ-GT）等反映膽汁淤積的指標升高，自身抗體可見抗中性粒細胞胞漿抗體（perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibody，pANCA）陽性，但特異性較差。特征性PSC的診斷多依賴于膽道系統的影像學或膽道造影檢查，表現為肝內外膽管受累。在組織學方面，PSC多表現為膽管周圍向心型纖維化，形成洋蔥狀纖維化或纖維化性膽管炎。當臨床表現及實驗室、影像學檢查不典型時，可考慮肝組織活檢。
3.3 AIH的診斷 AIH發病以中青年為主，也可發病于60歲后，以女性居多。臨床癥狀多不明顯或為非特異性消化系統癥狀，實驗室檢查多以血清轉氨酶增高為主、血清免疫球蛋白G（IgG）升高及多種自身抗體陽性，肝臟組織活檢多表現為界面性肝炎并伴有漿細胞浸潤。目前AIH可分為兩大類，以抗核抗體（anti-nuclear antibody，ANA）、平滑肌肌動蛋白（smooth muscle actin，SMA）陽性多為第一類AIH；肝腎微粒體抗體（liver-kidney microsomal antibodies，LKM）和肝細胞胞質型抗體（anti-liver cytosol antibody type，LC）陽性患者多為第二類。在未來的AIH及其重疊綜合征研究中，可溶性肝胰腺抗體（soluble liver/liver-pancreas antibodies，SLA/LP）的檢測和進一步驗證意義重大。
3.4 自身免疫性肝病相互重疊的診斷
3.4.1 AIH-PBC重疊綜合征的診斷 目前主要根據Chazouilleres等提出的PBC-AIH重疊綜合征的診斷標準（即巴黎標準）。
⑴PBC：①ALP ≥ 2 ×正常值上限（upper limit of normal，ULN）或者γ-GT ≥ 5 × ULN；②血清AMA陽性；③肝臟組織學顯示明顯的膽管損害。
⑵AIH：①ALT ≥ 5× ULN；②IgG ≥ 2 × ULN或者血清SMA陽性；③肝臟組織學提示中重度界面肝炎或者碎屑樣壞死。
⑶AIH-PBC：PBC三項診斷標準中的兩項以及AIH診斷標準中兩項同時或者相繼出現即可診斷。
3.4.2 AIH-PSC重疊綜合征的診斷 AIH-PSC重疊綜合征主要發生在中青年男性，兒童發病率也較高。其診斷主要通過以下幾點：①臨床表現：疲勞、黃疸、腹痛和復發性膽道感染；②血清學表現：ALP和γ-GT以及氨基轉移酶和血清免疫球蛋白明顯升高，同時AST/ALP比值升高；③自身抗體滴度：主要為ANA和（或）SMA滴度的升高；④組織學特征：主要為膽管消失、界面性肝炎、淋巴細胞浸潤和玫瑰花結等。
3.4.3 其他 臨床上少見PBC-PSC重疊綜合征及AIH-AIC重疊綜合征，需要進一步的研究證實。
3.5 ICP的診斷 主要依靠以下幾點：①妊娠期瘙癢嚴重；②ALT升高，膽汁酸（bile acid，BA）升高明顯；③分娩后癥狀和體征多可自行緩解。
3.6 藥物性膽汁淤積的診斷 藥物性膽汁淤積起病多隱匿，服藥時間多在1個月以上。診斷主要通過以下幾點：①臨床表現：包括黃疸、皮疹和厭食、上腹痛、肝大、瘙癢等癥狀；②實驗室檢查以ALP、γ-GT和BA升高為特征，轉氨酶有輕度升高，病毒學指標、自身免疫性指標陰性，其特點主要為ALP＞2×ULN或R值（R為ALT/ULN與ALP/ULN的比值）≤ 2。
中華醫學會消化病學分會肝膽疾病協作組根據急性藥物性肝損傷的主要臨床特點，將其診斷線索歸納為：①排除肝損傷的其他病因；②具有急性藥物性肝損傷血清學指標改變的時序特征；③肝損傷符合該藥已知的不良反應特征。
3.7 各型病毒性肝炎所致膽汁淤積性肝病的診斷 診斷主要通過以下幾點：①臨床表現：病初可有發熱、食欲下降、惡心等類似急性黃疸型肝炎的癥狀，黃疸加深可出現皮膚瘙癢、灰白便；②實驗室檢查：TBil、DBil、ALP、γ-GT增高明顯，相關病毒標志物陽性。
3.8 酒精性肝病合并膽汁淤積的診斷 診斷標準如下：①有長期飲酒史，一般超過5年，乙醇攝入量男性≥ 40 g/d，女性≥ 20 g/d，或2周內有大量飲酒史，乙醇攝入量＞ 80 g/d；②臨床癥狀為非特異性，可無癥狀，或有右上腹脹痛、食欲不振、黃疸等；隨著病情加重，可有神經精神癥狀和蜘蛛痣、肝掌等表現；③血清ALT、AST、γ-GT、TB、PT、平均紅細胞體積（mean corpuscular volume，MCV）等指標升高。其中AST/ALT ＞ 2、γ-GT升高、MCV升高為酒精性肝病的特點。禁酒后這些指標可明顯下降，通常4周內基本恢復正常（但γ-GT恢復較慢），有助于診斷；④肝臟超聲或CT檢查有典型表現；⑤排除嗜肝病毒現癥感染以及藥物、自身免疫性肝病等。符合前3項和第5項或第①、②、④項和第5項可診斷酒精性肝病。
4 淤膽型肝病的治療
4.1 PBC的治療
4.1.1 熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）：目前UDCA是治療PBC的一線藥物，推薦劑量為13～15 mg/（kg·d）。
4.1.2 UDCA應答欠佳患者的治療：2009年EASL的指南建議對UDCA生物化學應答欠佳的無肝硬化（組織學分期1～3期）患者，可考慮給予UDCA聯合布地奈德6～9 mg/d治療。
4.1.3 肝移植術：肝移植術可顯著改善晚期PBC患者的生存期。
4.2 AIH的治療
4.2.1 AIH的標準治療包括兩個階段，歸納為用大劑量糖皮質激素治療的緩減期和用最小維持量糖皮質激素及硫唑嘌呤治療的維持期。糖皮質激素可起誘導緩解治療作用，硫唑嘌呤可起維持治療作用。
4.2.2 治療失敗和替代治療：①替代藥物可選擇布地奈德，地夫可特，環孢霉素和他克莫司，環磷酰胺，UDCA等；②生物制劑：其具有免疫調節性，已用于AIH和其他自身免疫性疾病，但臨床應用較少，需進一步研究探討。
4.3 PBC-AIH重疊綜合征的治療
已經明確診斷PBC-AIH重疊綜合征的患者治療方案有兩種，第一種方案：UDCA聯合糖皮質激素治療，其可能是最佳的治療方案。第二種方案：開始單獨使用UDCA治療，3個月如未出現理想的生物化學應答，可以加用糖皮質激素潑尼松使用的初始劑量為0.5 mg/（kg·d），直到ALT水平出現下降開始逐漸減量，一般總療程應在6個月以上。
4.4 PSC的治療 目前治療主要針對本病的并發癥，如脂溶性維生素缺乏、骨質疏松、大膽管狹窄、膽管癌等。UDCA治療本病臨床效果有限，但研究表明UDCA治療聯合內鏡下膽管擴張術可延長患者生存期。大約50%的PSC患者在可出現膽管顯著狹窄，可行內窺鏡治療。經內窺鏡等治療效果不佳的顯著狹窄患者（排除肝硬化患者），可行手術治療。肝移植是治療終末期PSC患者的惟一手段，但有一定的復發率。
4.5 ICP的治療 ICP治療目標主要是緩解瘙癢癥狀，降低總膽汁酸指標，改善肝功能，延長孕周，改善妊娠結局。藥物治療主要包括：①UDCA：為目前治療ICP的重要藥物，妊娠中晚期使用安全性良好。推薦劑量10～20 mg/（kg·d），分3次口服；②S-腺苷-L-蛋氨酸（S-adenosyl-L-methionine，SAMe）：SAMe是國家食品藥品監督管理局批準的用于治療ICP的藥物。對于改善某些妊娠結局，如降低剖宮產率，延長孕周等有一定作用。經UDCA標準治療后效果不佳者，可選擇SAMe或聯合治療。
4.6 藥物性膽汁淤積性肝病的治療 治療關鍵是停用和防止重新給予引起肝損傷的藥物，同時促進體內藥物快速清除和排泄。保肝藥物可選擇SAMe、UDCA、還原型谷胱甘肽、多稀磷脂酰膽堿等。
4.7 病毒性肝炎所致膽汁淤積性肝病的治療 主要針對病因治療，如CHB患者應積極抗病毒治療，在此基礎上進行保肝、改善膽汁淤積治療。可選擇甘草酸制劑及SAMe、UDCA、改善肝循環的中藥制劑等。
4.8 酒精性肝病合并膽汁淤積的治療 治療酒精性肝病引起的膽汁淤積主要針對治療酒精性肝病為主，其治療原則為戒酒和營養支持，減輕酒精性肝病的嚴重程度，改善已存在的繼發性營養不良和對癥治療酒精性肝硬化及其并發癥。藥物治療可選擇多烯磷脂酰膽堿、甘草酸制劑等。必要時可選擇激素治療。
4.9 TPN相關膽汁淤積的治療 UDCA可持續改善長期TPN引起的嚴重黃疸患者高膽紅素血癥，另外SAMe可增加膽汁流、降低肝細胞脂肪變性、改善TPN患者的血清生化學改變。
綜上所述，膽汁淤積是由多種原因引起的一種綜合征，找準膽汁淤積的病因是目前的難點，也是治療的關鍵；淤膽型肝炎發生肝內膽汁淤積的機理已大致明確，但甚為詳細的發病機制尚不十分清楚，需進一步深入研究，以更好的指導臨床。
目前臨床上對肝內膽汁淤積的藥物治療還不滿意，如UDCA用于治療PBC、PSC、ICP等相關肝病中，其對疾病的病程及生存率的積極作用尚未明確，有待進一步評價；某些研究表明，肝組織活檢對比中發現UDCA除對患者肝功能有一些改善外，并未發現其可延緩或扭轉患者進行肝移植的進程；研究者認為除此以外，在對UDCA和安慰劑治療的對比中發現，兩組患者的臨床癥狀，如瘙癢、乏力等的發生并無明顯差異。
腎上腺皮質激素長期應用不良反應較多，其中最重要的是免疫抑制作用，可出現各種院內感染，對于乙型肝炎患者，甚至可使肝炎病毒大量復制，從而加重肝病，引起黃疸反跳。目前中藥對部分膽汁淤積的確有改善作用，如何運用現代分子生物學手段對這些藥物作用的具體分子機制進行闡明，運用循證醫學的觀念設計更加精良的隨機對照試驗來進一步驗證臨床療效，應是我國學者利用自身優勢在膽汁淤積藥物治療方面的主攻方向之一。
此外，針對特異性基因異常或缺陷進行靶向治療也是未來治療的趨勢。相信隨著科學技術的不斷進步和醫療水平的不斷提高，將為膽汁淤積性肝病患者帶來更好的治療效果。
