撰文：清華大學 Dr.Hu
專家審核：江蘇大學附屬醫院 李晶 教授
近日，根據報道，國內中南大學湘雅三醫院在CAR-T免疫細胞治療晚期肝癌取得突破。63歲患者在接受CAR-T免疫細胞治療后，體內的肝臟腫塊明顯縮小，淋巴結轉移灶消失，目前已經恢復勞動能力。這是全國首個運用基因編輯自體T細胞進行晚期肝癌治療的免疫療法。
也在近期，《自然》和《細胞》等著名雜志相繼發表研究，為攻克CAR-T免疫細胞治療實體腫瘤提供了新的見解。
CAR-T免疫細胞治療癌癥的研究在如火如荼的開展中，相繼的新聞報道以及期刊雜志報道讓人們看到了這一領域的新曙光。
CAR-T免疫細胞治療實體瘤的挑戰
CAR-T免疫細胞療法是將經過改造后T免疫細胞重新回輸到患者體內，達到殺傷腫瘤的目的。CAR-T免疫細胞療法對血液腫瘤產生了巨大的療效。到目前為止，全球已經有8款CAR-T免疫細胞療法獲批上市，針對的適應癥全部為血液腫瘤。針對實體腫瘤的CAR-T療法仍需要突破。
與治療血液腫瘤相比，由于腫瘤微環境中T細胞效應因子功能的抑制，CAR-T細胞治療實體腫瘤的整體療效要低得多，大多數患者沒有持久的反應。腫瘤對CAR-T治療的抗性，主要是由于T細胞功能障礙。人們已經投入了大量的努力來確定導致T細胞功能障礙的基因和通路。然而，到目前為止，仍然對T細胞功能調節因子的全面了解。
攻克實體腫瘤的新策略
近年來，全球多個研究團隊開展了CAR-T免疫細胞治療實體腫瘤的研究，以期取得新突破。近日，國際知名醫學期刊《Nature》刊發文章精確地發現了增強抗原特異性T細胞的功能的基因，并探究了這些基因是如何調控抗癌相關的免疫細胞功能的[1]。這一研究將為CAR-T免疫細胞治療實體瘤提供新的思路。
首先，研究人員對T細胞進行全基因組篩選，篩選到的LTBR是促炎細胞因子分泌的強驅動因子。LTBR細胞對激活誘導的細胞死亡也具有更強的抵抗力，并在重復刺激后保留了更大的功能。其次，研究人員發現LTBR的過表達顯著改善T細胞的功能。作者還發現，添加LTBR會重建T細胞的基因組，觸發許多其他增強T細胞功能的基因的表達。它們在彌漫性大B細胞淋巴瘤患者功能喪失的T細胞中同時添加了LTBR和CAR，發現T細胞功能得到了提升。添加LTBR還使T細胞分泌更多的細胞因子，這對T細胞的抗腫瘤活性至關重要。
總體而言，在這一研究中，研究人員確定了能夠增強免疫細胞的基因，使它們能夠在體內持續存在，并且提高它們攻克腫瘤細胞的能力。未來，利用修飾基因增強T細胞的功能，不僅在血液腫瘤上帶來更大的治療效果，而且還會在靶向實體腫瘤上發揮關鍵作用。
圖片來自文獻2
另一項發表在cell上的文章，也給CAR-T細胞治療實體腫瘤帶來新思路。這是美國賓夕法尼亞醫學院 Carl June 團隊發表的論文[2]。這項研究基于一個新的研究模型全面解析用于攻擊胰腺腫瘤的CAR-T細胞的衰竭過程.
他們觀察到，模型中的CAR-T細胞衰竭過程與患者的T細胞非常相似。該模型還發現兩種遺傳調節因子—ID3和SOX4，在T細胞衰竭過程中發揮著重要作用，將它們沉默后將延長CAR-T細胞的效應時間。
小結與展望
目前，基于免疫細胞的腫瘤治療策略是一熱門研究領域，已經有許多臨床研究正在或者已經評估了其安全性與療效。同時，有一些存在問題也有待解決，例如免疫細胞在實體腫瘤中的療效仍有待提高。CAR-T細胞治療實體瘤的潛力是顯而易見的，未來的臨床轉化仍然需要通過精心設計的試驗，結合密切的患者監測和嚴格用藥規則，再加上詳細的臨床前轉化研究，才能實現。
參考資料
1. Legut, M., Gajic, Z., Guarino, M.et al.A genome-scale screen for synthetic drivers of T cell proliferation. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04494-7
2. An NK-like CAR T cell transition in CAR T cell dysfunction
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0092867421013313
