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造血干細(xì)胞可以通過(guò)增殖分化產(chǎn)生紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板等人體內(nèi)所有類型的血液細(xì)胞，而造血干細(xì)胞能否向造血組織“歸巢”影響自我更新和向下游分化以及整個(gè)血液系統(tǒng)的建立?！皻w巢”通常指循環(huán)系統(tǒng)中的特定細(xì)胞類群定向遷移至生物體組織或器官微環(huán)境，維持或重塑其細(xì)胞命運(yùn)的生命過(guò)程。基于其歸巢能力，造血干細(xì)胞移植已在臨床被廣泛應(yīng)用于血液、免疫和腫瘤等重大疾病的治療。但由于該生命過(guò)程的時(shí)空跨度大，觀察手段有限，科研人員在過(guò)去幾十年的研究過(guò)程中，對(duì)歸巢的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)進(jìn)行了一定的解析，但歸巢在體內(nèi)生理情況下究竟如何發(fā)生，歸巢的微環(huán)境究竟是何種結(jié)構(gòu)，微環(huán)境細(xì)胞又是如何幫助造血干細(xì)胞歸巢的等一系列關(guān)鍵科學(xué)原理依然是世界重大科學(xué)難題，嚴(yán)重制約了臨床造血干細(xì)胞移植等相關(guān)技術(shù)的發(fā)展。

中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康院潘巍峻研究組在國(guó)際頂級(jí)期刊Nature上發(fā)表了題為VCAM-1⁺ macrophagesguide the homing of HSPCs to a vascular niche的研究論文，通過(guò)采用可變色熒光蛋白建立新方法對(duì)斑馬魚活體成像，揭示了體內(nèi)新生造血干細(xì)胞歸巢停留過(guò)程，并對(duì)其停留的時(shí)空規(guī)律進(jìn)行解析;發(fā)現(xiàn)一群VCAM-1陽(yáng)性的巨噬細(xì)胞亞群(命名為“usher cells”，先導(dǎo)細(xì)胞)，識(shí)別進(jìn)入的造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞（簡(jiǎn)稱HSPCs）并將其帶入血管微環(huán)境發(fā)生長(zhǎng)時(shí)程停留，造血干細(xì)胞隨后發(fā)生增殖與分化。

1、潘巍峻課題組在國(guó)際上率先采用可變色熒光蛋白建立了造血干細(xì)胞標(biāo)記系統(tǒng)，在高分辨率共聚焦熒光顯微鏡下，建立了HSPCs長(zhǎng)時(shí)程活體觀察追蹤方案，以攜帶itga4(integrin alpha 4 )突變體中HSPCs歸巢失敗作陰性對(duì)照，根據(jù)停留時(shí)間對(duì)野生型胚胎中出現(xiàn)的HSPCs進(jìn)行分類，定義在尾部造血組織，HSPCs成功的停留，需要超過(guò)30分鐘。

2、研究人員通過(guò)對(duì)大規(guī)模長(zhǎng)時(shí)程活體成像的統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)了造血干細(xì)胞歸巢的時(shí)空分布及“熱點(diǎn)區(qū)域”，即位于尾部靜脈叢背側(cè)、與節(jié)間血交匯處附近；并結(jié)合精細(xì)成像和三維重構(gòu)技術(shù)，首次揭示了體內(nèi)造血干細(xì)胞歸巢微環(huán)境的獨(dú)特微血管結(jié)構(gòu)-“靜脈微血管”。

3、活體成像表明攜帶itga4突變體的斑馬魚血管結(jié)構(gòu)基本正常，并且也存在歸巢微環(huán)境的“靜脈微血管”，但HSPCs仍然無(wú)法正常停留。進(jìn)一步研究表明，靜脈叢內(nèi)表面游走的VCAM-1⁺巨噬細(xì)胞以ITGA4依賴的方式與HSPCs相互作用，直接導(dǎo)致HSPCs滯留。

4、研究人員通過(guò)抗體直標(biāo)技術(shù)標(biāo)記VCAM-1⁺巨噬細(xì)胞，結(jié)合活體實(shí)時(shí)高分辨率成像，發(fā)現(xiàn)VCAM-1⁺巨噬細(xì)胞具有巡邏行為, 引導(dǎo)HSPCs歸巢并停留在血管微環(huán)境中，這一過(guò)程發(fā)現(xiàn)了一種全新的微環(huán)境細(xì)胞，研究人員將其命名為“先導(dǎo)細(xì)胞”(usher cells)。這類細(xì)胞是一種之前未被定義過(guò)的巨噬細(xì)胞新亞型，存在于歸巢“熱點(diǎn)區(qū)域”周圍，它們可以識(shí)別進(jìn)入造血組織的造血干細(xì)胞并將其引入特定的血管結(jié)構(gòu)中，從而實(shí)現(xiàn)造血干細(xì)胞的歸巢。

干細(xì)胞如何歸巢？