美國加州大學舊金山分校的研究人員對完整的組織樣本進行分析。他們發現，通過采集腦組織樣本，大量提取RNA并尋找基因表達的特征模式，可以確定細胞身份。這項研究成果發表在《Nature Neuroscience》雜志上。
研究路線（圖片來自原文）
成年人的中樞神經系統由1700億個細胞組成，其中一半是神經元，其余的則包括少突膠質細胞、星形膠質細胞和小膠質細胞。一直以來，人們都嘗試了解這些細胞之間的異質性。究竟是哪些基因的表達讓這些細胞彼此不同？
于是，人們分離這些細胞，并測定分子圖譜。通過測序每個細胞中的RNA，研究人員能夠確定特定組織有哪些基因“開啟”。不過，這種單細胞分離技術很難應用在人類大腦中嬌嫩的神經元上，同時也具有統計學上的局限性。
為此，美國加州大學舊金山分校的研究人員對完整的組織樣本進行分析。他們發現，通過采集腦組織樣本，大量提取RNA并尋找基因表達的特征模式，可以確定細胞身份。這項研究成果發表在《Nature Neuroscience》雜志上。
在這項研究中，研究人員匯集過去多項研究的數據，對840名成年人捐獻的7,221個組織樣本進行分析。他們假設，如果每種類型的細胞都有著基因表達的特征模式，那么這些特征將在多個組織樣本中一致地出現。換句話說，細胞的特定搭配使得整體的基因表達可以預測。
研究人員利用已發表的數據集和細胞身份標志物，揭示了中樞神經系統中各類細胞的核心轉錄特征，包括神經元、少突膠質細胞、星形膠質細胞和小膠質細胞等。與FACS和單細胞分選等方法相比，這種方法能避免組織解離或cDNA預擴增引起的技術差異，也能避免捕獲細胞或細胞核時的采樣偏倚。
根據細胞組成的變化，研究人員對完整組織樣本的轉錄組進行建模。他們能確定疾病、大腦區域和物種之間的轉錄差異。這項新技術有望幫助研究人員預測哪些細胞或哪個區域是特定疾病的主要目標。
他們已經利用該技術對增加阿爾茨海默病風險的基因進行建模。他們發現，與早發性阿爾茨海默病有關的兩個基因APP和PSEN1分別由神經元和少突膠質細胞表達。相比之下，與晚發性阿爾茨海默病有關的兩個基因APOE和TREM2，主要由星形膠質細胞和小膠質細胞表達。這些發現暗示了特定細胞類型的轉錄變化引起了疾病的不同表現。
研究人員還鑒定了主要細胞在大腦區域中的轉錄差異。利用多個數據集，他們計算了每個區域的表達保真度。對于神經元而言，表達保真度的區域差異最大。相反，少突膠質細胞在各個區域的表達保真度極為相似。小膠質細胞和星形膠質細胞則居于兩者之間。
此外，他們還鑒定了各個物種之間的主要細胞轉錄差異。他們分析了1,346個小鼠腦轉錄組，以確定各種細胞的基因組表達保真度。對于每種細胞，他們發現人和小鼠的表達保真度明顯相關，其中神經元有著最大的相似性。這些結果表明與膠質細胞相比，神經元在進化上受到更大的約束。在AAV構建過程中，他們選擇了賽業生物（Cyagen Biosciences）的服務。
目前，研究人員已經在網站（http://oldhamlab.ctec.ucsf.edu/）上公布了研究數據。這些資源將幫助科學家輕松確定大腦中的不同細胞表達哪些基因，以及這些細胞通常在哪個位置。
參考文獻：
Variation among intact tissue samples reveals the core transcriptional features of human CNS cell classes
Nature Neuroscience 21, 1171–1184 (2018)
