65年前FDA批準用于血壓控制的藥物可能有助于預防癌癥擴散到遠處器官。最新發表于Cancer Cell雜志上的研究表明，這種藥物通過保護健康細胞免受腫瘤釋放的有害囊泡的影響，破壞動物模型中轉移“肥沃”環境的形成。
為了使癌癥擴散，癌細胞需要在遠端的器官中有一個“好客”的環境。這種肥沃的“土壤”可以為循環的惡性細胞提供生存環境。最近的研究表明，來自原發腫瘤的癌細胞可以通過發送小囊泡來幫助準備這種土壤。這些囊泡含有一種分子混合物，可以“教育”健康細胞，在靶組織中為癌細胞的種子和繁殖做準備。阻斷這一過程提供了一種阻止轉移的策略。
賓夕法尼亞大學獸醫學院的一項最新研究發現，一種FDA批準的藥物與外科手術一起使用時，會妨礙動物模型中的癌癥轉移。該研究小組發現，在65年前開發并批準用于控制血壓的藥物——resperine（利血平）——還可以防止腫瘤來源的細胞外囊泡（TEV）與健康細胞融合而傳遞其促進疾病的分子。
“無論我們做什么來殺死癌細胞，手術或放療或化療，都會導致應激，數據顯示應激會刺激這些囊泡的產生，”賓大的生物學家Serge Fuchs說。“因此，我們的想法是，作為該主要治療的佐劑，謹慎地限制這些囊泡對健康組織的影響，從而防止惡性細胞的擴散。”
該研究的發現發表于Cancer Cell雜志，結果表明，在手術前后，給予黑色素瘤小鼠適度劑量的resperine會破壞健康細胞對TEV的攝取，減少癌癥的擴散，并顯著延長動物的存活時間。
雖然先前的研究表明TEV可以促進轉移性疾病，并且在某些情況下可以將正常細胞轉化為惡性細胞，但很明顯，并非每個與這些囊泡接觸的健康細胞都會發生癌變。因此，科學家們假設健康細胞可能擁有一種防御這種轉變的策略。這種防御機制可能是抗轉移治療的靶標。
為了尋找推測的防御機制，Fuchs及其同事將人類細胞暴露于黑色素瘤細胞的TEV后，觀察人類細胞上哪些表面蛋白質的數量發生了變化。其中一個更重要的改變是IFNAR1，它是組成I型干擾素受體的蛋白質之一，Fuchs之前曾研究過這種受體。干擾素被用作癌癥療法，包括對抗惡性黑素瘤，并且已知其在預防癌癥擴散中起作用。
在使用體外培養的人細胞實驗中，來自黑素瘤患者的囊泡處理降低了IFNAR1水平。從臨床數據來看，研究人員發現患有轉移性疾病的人黑色素瘤患者更可能具有較低水平的IFNAR1。
為了理解TEV如何影響健康細胞的重編程以促成轉移性土壤，他們使用具有抗降解的IFNAR1的小鼠模型。他們發現，這些小鼠抵抗攝取TEV，并且沒有發生黑色素瘤腫瘤的肺轉移。從一系列偶然的實驗線索中，研究小組發現來自這些小鼠的健康細胞不太可能攝取TEV，因為囊泡的脂質膜不能有效地融合細胞的脂質膜。
“那時，我們開始認為健康細胞持續吞噬囊泡對正常細胞的'教育'非常重要，”Fuchs說。“這向我們表明，任何會阻礙正常細胞持續吸收囊泡的事件都可能會破壞它們的重編程，并且可能是抗轉移的。”
研究人員發現用25-羥基膽固醇（25HC）預處理細胞可成功抑制囊泡攝取，25-羥基膽固醇是一種由干擾素誘導的化合物，已被證明可以破壞脂質膜的融合。暴露于25HC的細胞攝取較少的TEV。進一步的實驗表明，包含25HC和干擾素的途徑在阻止TEV重編程正常細胞中起作用。
由于25HC在體內迅速降解，使其難以成為抗癌藥物，科學家繼續尋找，尋找FDA已經批準用于人類的化合物，同樣會破壞TEV的攝取。他們篩查到了resperine，該藥在更好的競品出現之前一直被用于治療高血壓。
“Resperine會引起嗜睡，有時甚至會出現抑郁癥，”Fuchs說。“如果你每天使用它作為降壓藥物，這些副作用是一個真正的麻煩，但如果我患有轉移性黑色素瘤，我肯定會愿意在手術時間內忍受這些影響。”
在患有黑素瘤腫瘤的小鼠中測試resperine，研究人員在去除原發腫瘤手術前后給藥。雖然單獨給予resperine似乎對腫瘤生長和存活幾乎沒有影響，但在手術前后接受resperine治療的小鼠似乎破壞了健康細胞的重編程。研究人員報告說，這些動物的總體存活率顯著提高，并且治療“幾乎消除了”肺轉移的現象。
“我們迫切希望將其交到醫學和獸醫腫瘤學家手中，”Fuchs說。
為了跟進有希望的發現，Fuchs及其同事希望更深入地探索resperine不僅對轉移，而且對囊泡形成和組成的影響。他們還希望進一步探索在健康和疾病中產生25HC的酶的作用。
利血平可顯著提高黑色素瘤細胞小鼠手術后的存活率，并顯著減少癌細胞轉移
論文摘要：
腫瘤來源的細胞外囊泡（TEV）“教育”健康細胞以促進轉移。該研究發現黑色素瘤TEV下調I型干擾素（IFN）受體和IFN誘導型膽固醇25-羥化酶（CH25H）的表達。CH25H產生25-羥基膽固醇，其抑制TEV攝取。來自黑素瘤患者的白細胞中CH25H水平低與預后不良相關。不能下調IFN受體和Ch25h的小鼠對TEV攝取、TEV誘導的轉移前生態位和黑素瘤肺轉移具有抗性。然而，Ch25h的敲除逆轉了這些表型。一種抗高血壓藥物利血平抑制TEV攝取并破壞TEV誘導的轉移前生態位和黑素瘤肺轉移瘤的形成。這些結果表明CH25H在防御TEV對正常細胞的教育中的重要性，并且在輔助黑素瘤治療中使用利血平將有積極作用。
模式圖。黑素瘤衍生的細胞外囊泡（EV）在正常細胞中下調I型干擾素受體（IFNAR1）和膽固醇25-羥化酶（CH25H），以促進EV攝取和轉移前的生態位形成。 IFNAR1-CH25H上調或利血平治療抑制EV攝取和癌細胞轉移。
參考文獻：
OrtizA, Gui J, Zahedi F, Yu P, Cho C, Bhattacharya S, Carbone CJ, Yu Q, KatlinskiKV, Katlinskaya YV, Handa S, Haas V, Volk SW, Brice AK, Wals K, Matheson NJ, Antrobus R, Ludwig S, Whiteside TL, Sander C, Tarhini AA, Kirkwood JM, LehnerPJ, Guo W, Rui H, Minn AJ, Koumenis C, Diehl JA, Fuchs SY. An Interferon-Driven Oxysterol-Based Defense against Tumor-Derived Extracellular Vesicles. Cancer Cell. 2019 Jan 14;35(1):33-45.e6. doi: 10.1016/j.ccell.2018.12.001. 影響因子：22.844
