幾乎每種細胞發揮功能都需要動態控制其基因組結構。DNA通過與組蛋白相互作用形成染色質，將近2米的DNA在這種結構下被包裝在小于10微米的空間中。染色質可以通過幾個過程進行調節，包括DNA 修飾、組蛋白修飾和蛋白質復合物的結構重塑。這些機制單獨或/和共同發揮作用以調節全基因組拓撲和基因表達，從而調節細胞分裂、細胞分化以及組織器官發育。
染色質調節的中斷可能具有非常不利的影響。在全外顯子和全基因組水平中的研究結果表明，50%的癌癥中都存在染色質組織和編碼染色質相關蛋白的基因的突變。甚至在一部分癌癥中，此類染色質改變代表唯一的遺傳異常，為癌病起始，致病功能提供強有力的支持。這些無一不證明，染色質調控的改變在癌癥發生發展中的重要作用。
染色質改變是表觀遺傳學 ( epigenetics ) 的重要內容。所謂表觀遺傳學就是指在基因的DNA序列沒有發生改變的情況下，基因功能發生了可遺傳的變化，并最終導致了表型的變化。而讓大家愿意深入研究癌癥中染色質調節機制的一個重要動力就是表觀遺傳變化原則上是可逆的。所以，在未來通過安全有效的靶向表觀遺傳改變位點，將成為癌癥治療的新的希望。
近日，國際專業學術期刊Nature Cell Biology發布了一篇重磅綜述文章：Chromatin regulatory mechanisms and therapeutic opportunities in cancer。在這篇綜述中，作者詳細討論了癌癥各種表觀遺傳的失調，突出染色質結構和調節方式的致癌機制，并提出了針對染色質調控的新型干預策略。
1 染色質結構的調節機制
染色質的主要功能單元是核小體核心顆粒，其由~146個DNA堿基圍繞在組蛋白八聚體上組成。所述組蛋白八聚體由組蛋白H2A，H2B，H3和H4組裝。Linker DNA連接核小體核心顆粒，形成經典的“串上珠子”，通常用于描述原始染色質結構。接頭組蛋白H1在DNA進入和出口位點與核小體核心顆粒結合，以賦予核小體穩定性并促進高級染色質結構 ( 圖1a ) 。染色質可以以異染色質的形式密集包裝，其在轉錄過程中基本上是不可接近的，因此包含無活性基因；而開放和可接近的常染色質，其含有更多數量的活性基因。動態嚴格地調控染色質結構，對于及時、協調和適當的基因表達至關重要。
DNA修飾蛋白、組蛋白修飾蛋白以及ATP依賴性染色質重塑復合 ( chromatin remodelling complexes，CRC ) 是促進染色質拓撲和調節變化的三組蛋白質。DNA修飾蛋白對DNA本身 ( b ) 進行共價修飾，如胞嘧啶甲基化（5-甲基胞嘧啶 ( 5mC ) 或5-羥甲基胞嘧啶 ( 5hmC ) ，分別使基因被調控為無活性或有活性狀態。
組蛋白修飾蛋白在組蛋白球狀結構域或組蛋白尾上介導超過200個不同的共價翻譯后修飾，以改變局部染色質緊密程度、核小體動力以及其他染色質結合蛋白的募集，因此，開啟轉錄 ( c ) 。最后，包含>100種不同蛋白質亞基的多樣化的CRC組利用ATP水解來動員核小體，從而調節染色質結構 ( d ) 。
哺乳動物細胞中的染色質調節過程
總之，基因組結構和基因表達受多種蛋白質和修飾的控制，可以在特定位點全局性或局部協調動態過程，在細胞分裂，分化和發育，以及細胞穩態中發揮重要作用。
2 DNA共價修飾
DNA修飾是指DNA共價結合一個修飾基團，使具有相同序列的等位基因處于不同修飾狀態。DNA甲基化是目前研究最充分的表觀遺傳修飾形式。正常的甲基化對于維持細胞的生長及代謝等是必需的，而癌癥中常發現異常的DNA甲基化狀態，比如全局低甲基化和局灶性啟動子/增強子高甲基化是癌癥中的常見表型。異常的甲基化一方面可能使抑癌基因無法轉錄，另一方面也會導致基因組不穩定。
DNA甲基化由DNA甲基轉移酶（DNMTs ) 催化，其通過S-腺苷甲硫氨酸甲基供體19在胞嘧啶的碳-5位上沉積甲基。在DNMT家族的五個成員中，DNMT3A和DNMT3B經典地被認為是從頭甲基轉移酶，其定位于中心體周圍的異染色質上以沉默基因表達。總的來說，DNMT參與造血干細胞分化、組織發育、成體組織完整性和免疫功能。
DNA甲基化模式在各種惡性腫瘤中被破壞，但是最近才發現了編碼DNA甲基化和去甲基化機制的基因的畸變。DNMT3A突變，包括在熱點催化結構域中發現的突變，存在于約25％的成人急性髓性白血病 ( AML ) 病例中，指向DNMT3A作為重要的腫瘤抑制因子。
DNMT和TET酶以及AM1中的相關改變
3 組蛋白修飾因子
大量的組蛋白尾部修飾和控制它們的蛋白質代表了染色質調節系統的關鍵組成部分，因為它們有助于染色質調節蛋白和蛋白質復合物的定位和功能。已經鑒定出超過150種組蛋白修飾蛋白，并且它們的失調可導致癌基因的不適當激活，或相反地，腫瘤抑制因子的失活。全局性組蛋白修飾特征的變化在癌癥中很常見。
組蛋白修飾酶主要包括組蛋白脫乙酰酶 ( HDAC ) 和組蛋白乙酰轉移酶，其控制賴氨酸乙酰化；甲基轉移酶和去甲基化酶，調節賴氨酸甲基化；精氨酸甲基轉移酶，促進精氨酸甲基化；以及各種激酶和磷酸酶。另外的組蛋白修飾包括瓜氨酸化，SUMO化，ADP核糖基化，脫氨基和巴豆?；?/strong>。
HDAC及其相關的去乙酰化功能在細胞周期調節，細胞凋亡，DNA損傷修復和其他細胞過程中起重要作用，并且通常在癌癥中觀察到它們的失調。例如，在乳腺癌和結腸直腸癌以及血液系統惡性腫瘤中觀察到I，II和IV類HDAC的上調。已有幾種HDAC抑制劑已被美國FDA批準用于癌癥治療，還有一些正在臨床試驗中評估實體和血液系統惡性腫瘤。鑒于HDAC抑制劑單藥治療在實體腫瘤中基本無效，目前正在臨床試驗中對各種聯合治療方案進行評估。與其他染色質調節劑一樣，有效的治療反應可能需要開發針對特定而非全局性的HDAC活性轉抑制的強效小分子。
除了靶向HDAC以外，一些治療藥物還可以靶向PcG ( Polycomb group ) 抑制性復合物1和2 ( PRC1和PRC2 ) ，以及MLL ( KMT2A ) 。
組蛋白H3甲基化修飾和其在癌癥中的破壞
4 染色質重塑復合物
染色質重塑是一種多亞基復合物，利用ATP水解的能量重新定位，彈出，滑動或改變核小體的組成，使DNA結合蛋白和轉錄機制能夠接近DNA，從而促進基因表達 。染色質重塑蛋白在細胞分化，分裂和DNA復制中發揮重要作用。四類染色質重塑復合體包括哺乳動物SWI / SNF ( mSWI / SNF ( BAF ) ) ，模擬SWI，INO80和核小體重塑/脫乙酰化的染色體解旋酶DNA結合復合物。每種復合物的催化活性依賴于SWI / SNF2樣核心ATP酶/解旋酶的活性，其中輔助亞基含有DNA和組蛋白結合基序。在這些家族中，組合亞基組裝提供了廣泛的復雜多樣性。因此，大多數哺乳動物染色質重塑器通常進一步細分為每個家族中的多個亞復合體。
在CRC家族中，最廣泛突變的類別是mSWI / SNF復合物。外顯子組測序研究表明，超過20％的癌癥中含有mSWI / SNF編碼基因的突變，其中一些被認為是腫瘤發生的關鍵驅動因素。特別地，已知罕見的癌癥，例如滑膜肉瘤，惡性橫紋肌樣瘤（MRT ) ，透明細胞腦膜瘤等，均勻或接近均勻地由mSWI / SNF復合物亞基基因的擾動引起。在果蠅和人類中，SWI / SNF復合物抑制PRCs以激活基因表達，表明它們可以發揮除直接核小體重塑之外的特異性ATP依賴性功能。然而，這種機制的生化和結構基礎仍然未知。
癌癥中的CRCs：關注mSWi / SNF（BAF）復合物
5 總結
過去幾十年的研究揭示了染色質調節過程中斷對人類疾病，特別是癌癥的重大貢獻。全基因組技術的進步突出了編碼染色質相關蛋白的基因的頻繁突變，可以發現意想不到的合成致死機會，并使得結構和功能解剖日益全面。本文回顧了我們對染色質組織和調節各個層面的致癌機制的理解的最新進展，并討論響應的治療干預新策略。
